SLE治疗的专家共识和循证依据

北京大学人民医院栗占国SLE治疗的专家共识和循证依据SLE的治疗现状SLE治疗的专家共识/建议SLE治疗的循证依据环磷酰胺霉酚酸酯激素羟氯喹陈盛等，中华风湿病学杂志2000,4(1),276070809010012310年15年18年847670生存率％SLE生存率607080901001239790.393.21年2年5年生存率％任立敏等，资料免疫抑制剂应用情况例数%未用1315.29未规范应用1517.65＜6个月1011.76≥6个月4755.29SLE患者应用免疫抑制剂治疗情况规范化治疗对SLE肾损害影响63.98%2.33%22.09%6.98%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%规范化治疗不规范化治疗肾损害百分比尿蛋白血肌酐EULARSLE治疗的专家推荐---AnnRheumDis2008;67:195EULAR专家组（TaskForceGroup）组成：专家19人，流行病学家1人国家：14个涉及内容诊断预后NPSLE妊娠抗磷脂综合征一般治疗NPSLE狼疮肾系统性红斑狼疮专家共识--EULAR(AnnRheumDis2008;67:195)一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Seminar--系统性红斑狼疮--D.D’cruz,G.Hughes,Lancet2007,369:587狼疮性肾炎NIH大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，但复发多，不良反应突出（drawingtoaclose）EULARregimen，不良反应少霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS阿司匹林或华法令抗凝（INR2.0-3.0）妊娠30－60％复发率APL，C3，C4，C5HCQ在妊娠的安全性新治疗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig…T细胞疫苗，多肽等17种SLE诊治指南--中华医学会风湿病学分会(2003)1.一般治疗①患者宣教②对症治疗2.药物治疗①轻型:NSAIDs、抗疟药、局部GC、小剂量GC、必要时免疫抑制剂②重型：1）糖皮质激素2）环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸酯③危象治疗：RPGN、NPSLE、重症血小板减少、弥漫肺泡出血/急性重症间质性肺炎、重症肠系膜血管炎、3.特殊治疗：血浆置换等《中华风湿病学杂志》2003年专家共识和推荐的依据何在？SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识/建议SLE治疗的循证依据环磷酰胺霉酚酸酯激素羟氯喹环磷酰胺治疗SLE的发展历程尝试标准化探索1976-19831981-19921986-19961997-发展OPNHONClCl•H2O环磷酰胺1976(Donadioetal)MayoClinProcGC+口服CTXGCGC+口服CTXGC1978(Donadioetal)NEnglJMedGC（29mg/d）+口服CTX(107mg/d)vsGC(40mg/d)联合用药效果单用激素1983(Faucietal)AnnInternMed口服CTX(2mg/kg/d)不良反应:膀胱炎34%，肿瘤（淋巴瘤）1.2%1986（NIH,双盲）(Austinetal)NEnglJMed大剂量IVCTX(0.5-1.0g//m23个月1次)vs口服CTX或AZA或二者联用或GC大剂量IVCTX疗效显著1991（NIH,双盲）(Steinbergetal)A&R静脉或者口服CTXvsGCCTX疗效GC1992（NIH,随机(Boumpasetal)Lancet长期大量IVCTX（0.5-1.0g//m21次/月×24）vs短期IVCTX（1次/月×6）长期大剂量IVCTX疗效短期IVCTX1996(NIH,双盲)(Gourlegetal)AnnInternMed大剂量IVMP+大剂量CTX(0.5-1.0g//m21次/月vs大剂量IVMP(1.0g//m21月1次×12)大剂量IVMP+大剂量CTX大剂量MP1997(Martinetal)AnnRheumDis小剂量IVCTX400-500mg/1-2周vs大剂量IV800-1200mg/月小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2002(Houssiauetal)A&R小剂量IVCTX500mg/2周vs大剂量IVCTX0.5g/m2,6个月后改为硫唑嘌呤1-2mg/kg/d小剂量IVCTX＝大剂量IVCTX2003（Stoianvichetal）Lupus小剂量IVCTX200-400mg/月+强的松(平均20.5mg/d)vs强的松(平均20.5mg/d)+羟氯喹小剂量IVCTX＋GCGC+羟氯喹2005(Dupont/Majithia)EULAR&ACR小剂量IVCTX500mg/1-2周Vs大剂量IVCTX0.5g-1/m两组疗效相当，小剂量组不良反应少CTX治疗SLE的发展历程NIH方案CTX初始剂量0.75g/m2(ifGFR1/3expectednormalvalue)0.5g/m2(ifGFR1/3expectednormalvalue)给药方法IVin150mlNSin30-60min白细胞监测10-14daysafterCYCpulseCTX剂量调整IfWBC1500/mL,reduceCYCby0.25g/m2IfWBC4000/mL,increaseCYCto1.0g/m2给药间隔CYCpulsesmonthly×6quarterlyforoneyearKidneyInt1996;49(suppl.53):S88－S92--NEnglJMed1986;314:614-9（月）060400208010020120806040IVCYPREDvs.IVCYp=0.027IVCY0.5-1.0g/m2100140160AZA+CYPOCYAZAPRED107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率--Lancet.1992;340:741-45CY-L:前6个月每月一次，后三月一次，连续两年。CY-S:每月一次，连续6个月。MP:1.0g/m2,前三天连续，之后一月一次。0604020801001260483624CY-LMP月CY-S[20][20][25][15][14][14][11][07][12]CY-LCY-SMP65例SLE肌酐增加2倍的患者比率0.250.500.751.00无复发率%月361224486072霉酚酸酯硫唑嘌呤静脉CTXCarbrielContreras.NEJM350:10:971•CTX大剂量冲击的不良反应明显•复发率较高（尤其在间歇期）Chan.etal.NEJM:2000,343:1156Houssiauetal,A&R,2004,50:3934.CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE(ELNT,Houssiau等)方法：9个国家18家医院多中心随机开放性对照研究，纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。小剂量组：CTX500mg，每两周一次，连续6次大剂量组：CTX0.5～1g/m2，每月一次，最多不超过1.5g/次,然后改硫唑嘌呤1-2mg/kg·d--ArthritisRheum2002;46(8):2121-31403530252015105003612狼疮性肾炎患者对治疗的反应性1.41.31.21.11.00.90.80血肌酐（mg/dl)LDHD036124.03.53.02.52.01.51.00.50.003612LDHD4.24.03.83.63.43.23.02.80.0LDHD1009080706050003612876543210ECLAMScore0361203612LDHDLDHDLDHDArthritisRheum2002;46:2121-213190例患者(73个月)未发展为终末期肾病的比率06040020801001654327[46][44][43][45][42][44][40][42][35][37][31][27][19][22][8][8]P=0.34HDLDLDHD(年)LD:500mg每两周一次HD:1500mg(Max)每月一次Houssiau.ArthritisRheum2002；3934-3940.狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性012243648601.00.80.60.40.20（月）42411922896410LDHDLDHDLD:500mg/每两周HD:0.5g/m2–1500mg/月Houssiau,ArthritisRheum2002;46:212101020304050607080皮疹关节炎发热口腔溃疡雷诺现象肌炎光过敏胸膜炎心包炎下肢浮肿％治疗前1月3月6月12月治疗前后临床指标比较小剂量CTX冲击的疗效评价研究者期刊时间方式结论Martin（43例）ARD1997对照随访2~7周症状明显改善Houssiau(90例）A&R2002随机，开放，对照(ELNT)与大剂量冲击相比，疗效相似，不良反应明显减少Stojanovi（60例）Lupus2003随机开放效果优于激素和羟氯喹本院（70例）？2006回顾性分析疗效显著，不良反应少不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较小剂量CTX（500-400mg/次）大剂量CTX（0.8-1g/m2)MartinStojanovichHoussiau本院AustinIlleiDimitriosContreras性腺抑制006.88.57456021.432.0感染3.685.411.44.293551.831.377.0胃肠道不适N/A0N/A7.14N/AN/AN/A65脱发N/A0N/A5.71N/AN/AN/AN/AALT/AST↑N/AN/AN/A7.14N/AN/AN/AN/APLT↓00N/A2.86N/AN/AN/AN/AWBC↓2.33011.44.29N/AN/A6.210EULAR方案CTX剂量500mg（fixeddose）给药方法IVin100mlNSin15-30min白细胞监测NoneedCTX剂量调整Always500mg给药间隔CYCpulseseverytwoweeksX6维持治疗AZA(2-2.5mg/kg/d)orMMF(2g/d)twoweeksafterlast500mgCYCpulseArthritisRheum2002;46:2121-2131CTX治疗的评价CTX大剂量冲击－间歇期CTX小剂量冲击－剂量个体化SLE治疗的现状SLE治疗的专家共识的建议SLE治疗的循证依据环磷酰胺霉酚酸酯激素羟氯喹骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究多中心、随机、开放、对照研究活动性狼疮肾炎(WHOClassIII,IV,orV)患者140例，平行对照治疗方案:24周MMF：0.5gbidx1w,0.75gbidx1w,1.5gbid…,IVCY：0.5g/m2/m，渐增至1.0g/m2/mPred:1mg/kg/d，每1-2周减10%-20%GinzlerEM,etal.NEnglJMed2005;353:2219-28MMFRCT124周时狼疮活动指标MMFIVCYPScr(mg/dl)0.91±0.250.85±0.280.27Salb(g/dl)3.42±0.423.44±0.250.79Up(g)2.03±2.791.46±1.270.22WBC/HPF2.89±4.6010.51±41.190.17RBC/HPF5.80±9.0313.90±64.170.35细胞管型%6/49(12.24)3/40(7.