药物合成反应-第六章---氧化反应

第六章氧化反应氧化反应:使底物增加氧或失去氢的反应Chapter6第一节烃类的氧化反应苄位、烯丙位及羰基a-活性位重要，有实际意义，其他位置则无实际意义，因氧化产物复杂。•一苄位烃基的氧化•1.氧化生成醛•（1）反应通式•（2）反应机理•①CAN为氧化剂[Ce(NH4)2(NO3)6,CAN]选择性好•②铬酰氯为氧化剂(Chromychlorde)CrO2Cl2机理:(自由型)Etard复合体机理:(离子型)(Etard复合体)•（3）影响因素•①反应温度•②电子效应的影响苯环上有-NO2、-X吸电子基时，收率降低。•（4）应用特点•①CAN为氧化剂•②CrO3-Ac2O为氧化剂•CrO3/Ac2O/H2SO4试剂，先生成二醋酸酯，再水解成醛•2.氧化生成酮、羧酸•应用特点KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀HNO3作氧化剂空气氧化用硝酸铈铵作氧化剂，苄位亚甲基氧化成酮SeO2试剂(82%)二羰基a位活性烃基的氧化1.形成a-羟酮（1）反应通式•（2）影响因素加BF3可催化酮的烯醇化，KC有利，从而有利于乙酰化。(86%)(96%)或用Zn/CH3COOH代替P(OC2H5)3亦可O2氧化更常用的氧化方法：采用过氧化钼MoO5、吡啶、六甲基磷酰胺复合物(MoOPH)作试剂。•2.形成1，2-二羰基化合物•(1)反应通式-Riley氧化•（2）反应机理（3）应用特点SeO2作氧化剂，但仅有一边存在a-活性H才有意义三烯丙位烃基的氧化1SeO2氧化（1）反应机理①氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基遵循如下规则:②在不违背上述规则情况下的氧化顺序:CH2CH3CHCH3CH3CH3CH2CHOHCSeO2CH3CH3CH3CH2CHCCH3CH3CH2CHCCHOH34:1③当上述两规则有矛盾时,一般遵循(1)H3CCCH3CHCH2CH3SeO2H3CCCH2OHCHCH2CH3④双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；CH2CH3SeO2CH2CH3HO⑤末端双键氧化时，发生烯丙位重排，羟基引入末端以上为Guillemonat规则(1939)SeO2•酮•烯丙位氧化-双键位置氧化，电子云密度高则易氧化2CrO3-吡啶复合物(Collins试剂)CrO3-吡啶/CH2Cl2(68%)CH3OCH3氧化时发生烯丙双键移位。用铬酸叔丁酯CrO3-t-BuOH也可烯丙位羟基氧化。(60%)AcOOOAcAcOOAcCrO3-t-BuOH3.用过酸酯氧化机理：脂肪族烯烃氧化时，发生异构化作用CuCH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3RCOOOC(CH3)3/CH3CHCHCH2OCOR+CH3CHCHCH2OCOR(90%)(10%)原因:RCHCHCH2CuRCHCH2CuCH(稳定性)第二节醇的氧化反应一、醇的氧化1.ChromiumRegent•（1）Jones：CrO3/acetone/H2SO4对酸敏感化合物不能用此法；如果起始原料是醛，可氧化成酸；•（2）SarretandCollinsRegent•制备存在危险性；•产品从吡啶中分离困难；Example（3）PCC、PDC以铬试剂为基础的氧化方法•Jones:CrO3/H2SO4/Acetone,条件太剧烈，对酸敏感则•不适用。•Sarrat：CrO3/Py,条件相对温和，但催化剂制备危险，•伯醇难于氧化，产物分离困难。•Collins:CrO3/Py/CH2Cl2,解决了伯醇氧化的问题，分•离依然困难。•PCC:弱酸性，伯醇氧化问题用此得以解决,但对烯丙醇•较差。•PDC:中性，适用范围广，烯丙醇更有效。PDC/DMF•可把非共轭伯醇氧化为羧酸。2.Manganese-basedOxidationReagents•(1)ManganeseDioxide(MnO2)-Verymildoxidizingreagent,specialactivatedMnO2preparationrequired;-Selectivelyoxidizesallylicandbenzylicalcoholstoaldehydeorketone-Requiresnonpolarsolvent(CH2Cl2,CHCl3,pentane,benzene,etc.)-Noisomerizationofconjugateddoublebond.Cr-basedreagentwillcauseproblemduetoH+catalysis-ChemicalMnO2(CMD),commericallyavailable,alsoworkswell-NiO2:alternativereagentthatbehavessimilartoMnO2•(2)KMnO4•a.KMnO4/H2SO4•-GoodforRCH2OH•-ReactionrunsinaqueoussolutionbecauseoftheinsolubilityofKMnO4inorganicsolvents•b.KMnO4intBuOH–5%NaH2PO4aqueousbuffer•KMnO4•新制MnO23用Ag2CO3氧化Ag2CO3/硅藻土(空阻大，不易被氧化)(烯丙位-OH易被氧化)(1，6或1，5二-OH存在时，易被氧化成内酯)其他二元醇可被氧化成醛或酮。4.OxidationrelatedDMSO•SwernOxidationExample•MoffattOxidationMoffatt氧化中的问题：1.脲的除去-加入草酸。2.共轭醇异构化－加入三氟醋酸吡啶盐。3.DCC/DMSO需过量－DMSO不做共溶剂,以乙酸乙酯代替亦可。•Corey–KimOxidation5.OppenaueroxidationExampleNBA:N-溴代乙酰胺6.N-卤代酰胺(80%)Pt/O2/C7H16CH3CCH3CH2OHCHOCHCH3CCH3CH(不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段)7Pt/O2氧化++(无水)OHCHOOHPb(OAc)4R2CHOPb(OAc)2R2R1CHCHR1Pb(OAc)4/PyorCH3COOKOHOHCHOCHO二1，2-二醇的氧化1.用四醋酸铅氧化顺式比反式易被氧化(60%)机理:(顺式)CCOHOH+Pb(OAc)4HOAcCCOHOPb(OAc)3HOAcCCOOPb(OAc)2(反式)慢快CCOO+Pb(OAc)2Pb(OAc)2B:+HOCCOPbOAcOAcOAcBH+CO2+OAc+2.用过碘酸氧化(反式不被氧化)3.用铬酸氧化顺式比反式要快1700倍第四节醛、酮的氧化•一、醛的氧化•1.反应通式•2.应用特点•（1）醛氧化制备羧酸新制Ag2O、CuO氧化当醛基的邻、对位有-OH等供电子基时，则经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基（2）Dakin反应当-CHO邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较丰富，有利于“b式”重排；若无取代基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，则按“a式”重排，形成酸。•二、酮的氧化•Baeyer-Villigeroxidation反应机理迁移能力：32环己基苄基苯基1H越富电子烷基越先迁移第五节含烯键化合物的氧化一、烯键的环氧化1.a、b-不饱和羰基化合物的环氧化环氧化机理：此键可旋转，最终生成比较稳定的E型环氧化合物两个较大基团在环的两侧如：(氧环在位阻小的一侧形成)PH值有影响:CCOOCROHOOOCHROOOCHROOOCHR+-[]+-OOOCHR+-RCOOH+CCO慢，亲电加成快反应机理CH3CH3HH+CH3CO3H+CH3CO2HCH3CH3HHCCO烯烃在试剂的作用下，生成环氧化合物的反应称为环氧化反应。2.不与羰基共轭的烯键的环氧化(1).卤代醇的环氧化Disconnection（2）.过氧化物诱导的环氧化UHPPeroxyacids（3）.Sharplessasymmetricepoxidation（4）.Shiasymmetricepoxidation.Mechanism史一安简介史一安教授：1983年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿大多伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年到美国斯坦福大学BarryM.Trost实验室开展为期五年的博士研究工作。1992年到美国哈佛大学开展为期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：Chem.Rev.(1篇)；ProcNatlAcadSciUSA（3篇）;J.Am.Chem.Soc.(15篇)；Angew.Chem.Int.Ed.(5篇)；J.Org.Chem.及Org.Lett.等几十篇。杨丹简介女，教授，博士生导师。1965年l0月生。1985年于复旦大学获学士学位；1988年在哥伦比亚大学获硕士学位；1991年获普林斯顿大学理学博士学位；1991－1993年在哈佛大学做博士后研究。1993年起到香港大学化学系任教。现为香港大学化学系讲座教授，复旦大学兼职教授，复旦大学长江讲座特聘教授。迄今发表学术论文70多篇，其中有30多篇发表在J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,Acc.Chem.Res.等国际学术刊物上。杨丹教授频繁受邀在国际学术会议上做大会报告或邀请报告，并在北美、欧洲的著名大学里做特邀演讲。二、双羟化•KMnO4/OsO4•Prevost/Woodward•Sharpless不对称双羟化1.Prevostdihydroxylation2.Woodwarddihydroxylation3.KMNO4/OsO44.ComparisonofDiolStereochemistryGeneratedbyDifferentMethods•M-CPBA•OsO4•Bromohydrin•Prevost•Woodward5.AsymmetricDihydroxylationReactionSharplessCatalyticAsymmetricDihydroxylation(AD)Reaction三、烯烃的氧化性断裂及还原性断裂•O3/H2O2;O3/Zn/H+;O3/DMS;O3/Ph3P•NaIO4/KMnO4;NaIO4/OsO4替代方法第六节芳烃的氧化反应一芳环的氧化开裂1.KMnO4氧化即:芳环上有供电子基的优先被氧化2.RuO4氧化3CuCl+Py氧化(91%)OOCrO3K2Cr2O7/H2SO4OHH3CNH2H3CH3CH3COO40-500C(71-82%)Na2Cr2O7/H2SO4OHNH2HClOO二、氧化成醌1.铬酸氧化剂2FeCl3、K3Fe(CN)6及Ag2O为氧化剂K3Fe(CN)6/NaHCO3OOHCHCH2HOCH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2HNCH2CH2NH2HO(80%)OHOHH3CH3CCH3CH3Ag2OH3CH3CCH3CH3OOFremy盐(75%)OOOOHOOCH3OOOCH3(96%)Fremy盐OCH3CH3OOCH3CH3ONH23Fremy盐为氧化剂对此反应，供电子基促进反应。K2S2O8/KOH(39-51%)OCOHHHOHOSO3KOCHOHOCHOHK2S2O8/KOHCH3OCHH3CH3CH3CH3COOOOOCH3NaOHONaCOONa200CCHOOCH3OOCHH3COCH3ONaCOONaCCKO3SOHCH3OH3COCH3C用于一般方法不易引入-OH时使用。三芳环的酚羟基化SeO2/t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcOHSeO2/Ac2O(86%)△OCHCH2OOC6H5COOHCOOHC6H5第六节脱氢反应一羰基的、脱氢反应1SeO2为脱氢剂αβCCROHRCH2H+SeO2CCRORCH2HSeOHO机理：CHCROOSeOHCHRHCH