ICH-Q11指导原则解读

ICHQ11原料药开发和制造2016-03-301&2介绍&范围3、制造工艺开发4、制造工艺描述与过程控制5、起始物料筛选及物料来源6、控制策略7、工艺验证/评价8、CTD格式的制造工艺开发及相关信息的申报9、生命周期管理10&11例证（5个）&术语ICHQ11Contents1&2Introduction&Scope生产工艺和过程控制3.2.S.2.2：物料的控制关键步骤和中间体控制工艺验证和评价生产工艺的开发3.2.S.2.3：3.2.S.2.4：3.2.S.2.5：3.2.S.2.6：11&2Introduction&ScopeenhancedtraditionalEtherBoth2定义工艺参数产品控制基于可重现性测试结果符合预订标准traditional1&2Introduction&Scope3风险管理更广泛的科学知识生命周期设计空间enhanced1&2Introduction&Scope4目的：建立商业规模的生产工艺，能持续生产出符合所要达到的质量要求的药品。3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发核心内容——如何用强化方式开发原料药工具风险管理——Q9质量系统——Q101确定关键质控点确定工艺确定控制策略traditional3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发2系统评价年度产品回顾持续工艺确认物料、工艺要求&CQA方法：风险评估等物料工艺参数enhanced33ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发CQA——原料药关键质量属性确保产品的物理化学生物特性3.2.S.2.6确定依据深入理解逐步完善3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发4传统的研究方法中，物料的标准和工艺参数是基于工艺验证批和单变量的试验数据加强的方法可通过对工艺和质量的关系的深入理解建立更合理更灵活的控制策略：3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发——物料和工艺参数与CQA的关系工艺质量5确定工艺变化的潜在因素确定物料和工艺参数中最可能影响产品质量的因素设计实验模型来确定他们的关系分析评估实验数据，建立控制策略及设计空间有如此科学依据的工艺研发能支持商业化规模生产3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发enhanced6推导设计空间：工艺的全面透彻理解固有知识和科学理论在3.2.S.2.6中说明提供基础说明在3.2.S.4.5中提供控制策略主要关注：杂质的生成杂质的去除3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发——设计空间73ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发例183ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发例1假设1、中间体F浓度基本保持恒定2、温度保持恒定3、中间体F水解杂质可接受标准是0.30%4、水分的初始量取决于中间体E的水分量93ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发例1103ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发例1113ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发例212设计空间的建立列出原料药的CQA描述物料和工艺参数对产品质量的关系3ManufacturingprocessDevelopment制造工艺开发13逻辑性强易于理解生产工艺研发资料的递交4DescriptionofManufacturingProcessandProcessControl——制造工艺描述与工艺控制CTD格式文件3.2.S.2.2的要求生产工艺控制的描述生产工艺研发资料的递交1以流程图的形式表述工艺，并按步骤加以文字说明，每一步的中控要指出工艺的设计空间要说明，并提供数据证明批准后的工艺如何在“空间”中活动而不给产品带来负面影响，便于审评人员理解我们对风险的控制4DescriptionofManufacturingProcessandProcessControl——制造工艺描述与工艺控制生产工艺控制的描述25SelectionofStartingMaterialsandSourceMaterials——起始物料筛选及物料来源SelectionJustification1风险反应步骤5SelectionofStartingMaterialsandSourceMaterials——起始物料筛选及物料来源筛选21、物料中杂质的检测要有方法2、要清楚杂质的生成，去除，及在反应中是否生成了衍生物3、起始物料的质量标准是如何满足成品的质量要求起始物料的控制包括5SelectionofStartingMaterialsandSourceMaterials——起始物料筛选及物料来源36ControlStrategy——控制策略通过对控制方法的开发，得到一个合适的质量控制程序，这些控制应该在申报资料中体现出来起始原料、中间体及物料、包材质量控制制造工艺设计控制工艺过程控制成品质量的控制17ProcessValidation/Evaluation——工艺验证/评价1工艺验证是工艺在已建立的参数范围内运行，可以有效且重复生产符合预先设定规格标准和质量特征的原料药或中间体的书面证据（参考ICHQ7）工艺验证包含从工艺涉及阶段贯穿生产的数据收集和评估，建立科学的证明去证明一个工艺能够始终如一的生产符合质量的原料药8InformationinCTDFormat——生产工艺开发及相关信息在CTD格式的递交要求3.2.S.2.2中描述3.2.S.2.4及3.2.S.2.6适当总结及描述3.2.S.4.5中讨论列清单列明理由3.2.S.4.5总结整体控制策略分述在3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、3.2.S.4.1变更在3.2.S.2.619LifecycleManagement——生命周期管理工艺开发技术转移生产产品终止19LifecycleManagement——生命周期管理AlwaysOn在产品的每一个生命阶段的研究都要依据科学和风险的评估，不断推动产品技术的持续提高生产工艺的改善和提高是贯穿于整个生命周期。要定期对工艺，控制策略和设计空间进行评估。29LifecycleManagement——生命周期管理•实验设计•中试批工艺验证工艺设计•前验证•同步验证工艺确认•再验证•回顾性验证持续工艺核实3