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藥品臨床試驗相關法規與重要規劃行政院衛生署藥政處鄒玫君九十年三月十六日內容綱要一、臨床試驗相關法規與作業規定二、藥品優良臨床試驗規範(GCP)三、法規鬆綁與簡化流程四、健全新藥臨床試驗體系五、國內臨床試驗轉型--銜接性試驗六、臨床試驗未來展望新藥研發相關法規（臨床試驗階段）•醫療法、藥事法及施行細則•藥品非臨床試驗安全性規範•藥品非臨床試驗優良操作規範（GLP）•藥品生體可用率及生體相等性試驗基準及相關資料•藥品臨床試驗申請須知•藥品優良臨床試驗規範（GCP）•藥品優良製造規範（GMP）•現行藥品優良製造規範（cGMP）•藥品安定性試驗基準藥品臨床試驗基準•藥品臨床試驗一般基準•核醫放射性藥品臨床試驗基準•感染症治療藥品臨床試驗基準•心血管治療藥品臨床試驗基準•癌症治療藥品臨床試驗基準•內分泌治療藥品臨床試驗基準•植物抽取物臨床試驗基準新藥安全監視•藥事法第四十五條經核准製造或輸入之新藥，中央衛生主管機關得指定期間，監視其安全性•82.07.07衛署藥字第8246232號公告--申請新藥查驗登記，除依現行規定檢附資料外，應另檢附國內臨床試驗報告資料，經審核通過發證後，列入新藥安全監視。（一）第一階段監視期間為五年。（二）第二階段監視期間為兩年。臨床試驗相關作業規定•83.03.11衛署藥字第83014648號公告供查驗登記用臨床試驗辦理原則及相關作業規定--執行醫院之層級--執行醫師之資格--試驗計畫書內容（醫療法施行細則第五十條）--監視期間學名藥查驗登記申請時間臨床試驗之申請•藥品臨床試驗申請須知民國七十五年初版民國八十六年十月第四版內容--臨床試驗申請程序--臨床試驗申請應檢附資料--相關法規--各種書表格式申請藥品臨床試驗應檢附資料藥商執照影本或醫院申請書IRB同意臨床試驗證明書（現可平行送審）主持計畫之醫師及協同研究人員之資歷及著作國外上市證明或國外人體試驗委員會同意進行臨床試驗證明臨床試驗計畫書，並由負責醫師簽章申請藥品臨床試驗應檢附資料（續）受試同意書格式個案報告表藥品特性資料（藥品物化性質、藥理作用、藥物動力學資料），即主持人手冊動物實驗資料及其他臨床試驗資料成品檢驗規格及成績書（國產）臨床試驗審查流程廠商藥政處查驗中心通知補件補件通知行政作業臨床試驗申請資料藥審會審查建議摘要資料審查收件派員列席收件藥品優良臨床試驗規範-推動與落實•臨床試驗訓練課程(1995~)•公告藥品優良臨床試驗規範(1996)•GCP訓練課程及查核說明會(1996~)•GCP查核-模擬查核及正式查核(1996~)•成立聯合人體試驗委員會JointIRB(1997)•公告藥品臨床試驗基準(1999~)•臨床試驗列入醫院評鑑項目(1999~)•藥品臨床研究應符合之基本事項，內容包括確保研究合乎科學和倫理考量的研究設計、處理、監測、終止、稽核、分析、報告及各項書面記錄藥品優良臨床試驗規範(GoodClinicalPractice,GCP)藥品優良臨床試驗規範(GoodClinicalPractice,GCP)•實施日期原產國尚未核准上市，屬新藥臨床試驗階段(INDPhaseI、II、III)之藥品臨床試驗計畫，應自八十六年七月一日起原產國已上市藥品之臨床試驗計畫，應自八十七年一月一日起藥品優良臨床試驗規範(GCP)•總則•醫療機構•受試者之保護措施•試驗主持人•試驗委託者•監測者•紀錄與報告•統計分析•研究用藥品的管理•品質保證GCP查核-目的•確保臨床試驗品質•保護受試驗之權益•落實GCP之實施•評估及改進查核小組架構之執行•提昇國內臨床試驗水準GCP查核重點•依據計畫書執行臨床試驗•人體試驗委員會之核准•監測與稽核作業•臨床試驗之執行與資料保存•受試者之保護•研究用藥品之處置與管理•紀錄保存與資料處理•臨床試驗應檢附資料：上市證明或國外IRB同意進行臨床試驗證明(87.8.25公告)•修訂臨床試驗之審查優先順序：phaseI,phaseII,III,國外已上市藥品（88.12.7函）•臨床試驗計畫書本署與醫院IRB審查採平行作業（89.3.27令）•JIRB通過之臨床試驗計畫書，報經本署核准後即可執行法規鬆綁與簡化流程•鼓勵醫療院所加入JIRB，加速審查•與美國FDA核准進行之IND相同計畫編號之臨床試驗計畫書，報經本署核准後即可執行（88.12.7函）•查驗中心審核通過之臨床試驗計畫書，報經本署核准後（提藥物審議委員會報告或討論）即可執行（89.11實施）法規鬆綁與簡化流程(續)以前現今衛生署(Regulator)聯合人體試驗委員會(IRB/JIRB)醫院(Hospital)試驗委託者(Sponsor)受託研究機構(C.R.O.)衛生署(Regulator)聯合人體試驗委員會(IRB/JIRB)醫院(Hospital)試驗委託者(Sponsor)受託研究機構(C.R.O.)同意同意進行臨床試驗同意進行臨床試驗時間申請進行新藥查驗登記臨床試驗類別消長(年)9081192176140133173(件數)181747546239828353463850506101020304050607080901994199519961997199819992000申請研究中心藥(IND)臨床試驗百分比申請第四階段(phaseIV)臨床試驗百分比•法規鬆綁與簡化流程•強化藥品優良臨床試驗規範(GCP)查核機制八十九年一月至十二月共執行32次查核•國內臨床試驗轉型--健全銜接性試驗審查機制•整合IRB對臨床試驗之審查標準訂定「藥品臨床試驗計畫書主要審查事項」以為依據健全新藥臨床試驗體系•持續推動醫學中心設立臨床試驗病房及相關實驗室目前已補助四家醫學中心•持續推動建立臨床試驗保險制度八十九年十二月財政部核發第一張新藥臨床試驗保單•持續推動藥品非臨床試驗安全性規範及GLP委託中華民國臨床病理醫學會舉辦相關教育訓練，規劃建立我國臨床實驗室作業標準健全新藥臨床試驗體系(續)國內臨床試驗轉型--銜接性試驗•藥事法及醫療法。•中美貿易諮商議定書及中美智慧財產權諮商會議結論。七七公告—背景轉型前-七七公告•受試者四十人，不易得到具有臨床或統計意義之結果。•通常是重複國外已執行過之臨床試驗計畫，而非針對國內情形設計之試驗計畫書。轉型後-銜接性臨床試驗•執行有意義之臨床試驗，根據疾病、種族等的不同，可依試驗結果調整適用於國人之使用劑量。•避免重覆進行臨床試驗。銜接性試驗之定義銜接性試驗(BridgingStudy)為可提供與國人相關之藥動\藥效學或療效、安全、用法用量等臨床試驗數據，使國外臨床試驗數據能外推至本國相關族群之試驗。根據國際醫藥法規協合會(ICH)E5Guidance-Ethicfactorsintheacceptabilityofforeignclinicaldata:推動銜接性試驗之目的使國外臨床數據符合當地法規標準。避免重覆進行臨床評估，造成新藥上市時間延誤及不必要的研發資源浪費。考量族群(內因性或外因性)差異可能影響藥品的安全、療效、用法或用量。保障醫師、民眾用藥安全。銜接性試驗—相關公告依ICHE5AppendixD1.在臨床治療劑量下，藥品有效成分顯示具非線性藥動學性質者。2.藥品之療效範圍狹窄者。3.高度代謝藥品，特別是經由單一代謝途徑，因而導致藥品交互作用可能性增加者。4.藥品在建議治療劑量及用法範圍內，療效及安全性與藥效學相關曲線呈驟生趨勢者。(亦即使用劑量稍作改變，藥效即會產生重大改變者。)88年7月5日及89年7月5日公告藥品具下列因素之一，或其他可能受族群因素(IntrinsicandExtrinsicEthnicFactors)影響，經衛生署認定者需執行國內銜接性試驗:銜接性試驗—相關公告依ICHE5AppendixD5.藥品代謝須經由具族群差異性質之基因多形性酵素，且具臨床重要性者。6.藥品以前驅藥品方式給藥，而該藥品會經具族群特異性之酵素轉換者。7.藥品之生體可用率會因個體差異而產生極大差異者。8.藥品因生體可用率低，而易受飲食影響吸收者。9.藥品為常需與其他多種藥物併用者。10.藥品為易被濫用者，例如止痛劑及鎮靜劑。修訂「七七公告」有關新藥安全監視制度，為雙十二公告(89.12.12衛署藥字第0890035812號公告)國內臨床試驗轉型--銜接性臨床試驗銜接性臨床試驗--雙十二公告定義:為可提供與國人相關之藥動\藥效學或療效安全、用法用量等臨床數據，使國外臨床數據能外推至本國相關族群之試驗。依據ICHE5Guidance銜接性試驗--雙十二公告自九十年一月一日起實施適用範圍--新成分、新複方、新使用途徑製劑--新適應症、新劑型、新使用劑量、新單位含量(須經本署認定者)緩衝期--實施日自公告實施日起一年內--辦理方式：1)廠商得自行決定依本公告或依「七七公告」規定申請國內臨床試驗。2)經本署評估須執行銜接性試驗者，-擬定適當之銜接性試驗計畫書送署審查，或-依「七七公告」規定執行國內臨床試驗。銜接性臨床試驗--雙十二公告銜接性試驗之緩衝期--辦理方式新藥查驗登記用國內臨床試驗申請申請免除銜接性試驗依據七七公告執行國內臨床試驗申請執行銜接性試驗評估執行銜接性試驗不需執行銜接性試驗需執行銜接性試驗申請銜接性試驗評估須檢附資料(查檢表)•藥品於各國之臨床試驗現況•新藥查驗登記申請(NDA)專家報告或主持人手冊•亞洲族群的藥動、安全性及療效性資料•亞洲族群的藥動、安全性及療效性資料和其他族群比較•自我評估—依ICHE5藥品之族群敏感性•藥品上市後之安全性資料•自我總結評估廠商自我評估重點－依ICHE5•藥品之族群因素敏感性•流行病學現象之差異類似藥品的臨床使用經驗•其他重要族群敏感性因素•總結評估其臨床意義與風險效益是否需要執行銜接性試驗評估審查流程--考量重點•符合我國法規要求之非臨床及臨床資料•亞洲族群臨床資料•內因性及外因性族群差異•臨床上安全性與有效性之差異•相似之濃度（劑量）--反應關係•可推算劑量或安全療效之PK／PD資料是否需要執行銜接性試驗之評估審查流程--考量重點•特殊醫療需要，得依公告申請免除銜接性試驗•鼓勵在國內執行早期或全球性臨床試驗（EarlyPhaseorGlobalClinicalTrials）銜接性試驗重要規劃•銜接性試驗基準（依照ICHE5）•銜接性試驗Q&A資料庫•強化諮詢評估及審查作業流程•APEC銜接性試驗研討會臨床試驗未來展望•持續制定相關臨床試驗基準•健全銜接性試驗審查機制•建構健全之新藥研發體系.•引進多國多中心早期臨床試驗.•發展我國成為亞太臨床試驗中心.謝謝!敬請繼續支持指教