肥厚型心肌病

肥厚型心肌病（HCM，HypertropicCardiomyopathy）HCM的流行病学•一般人群发病率0.02%～0.2%•HCM的第一代约有1/4发病。许多亲属症状轻，只有超声心动图检查时才发现HCM的病因•病因不清，多认为与遗传有关，是常染色体显性遗传性疾病•目前已证实HCM是由7个编码收缩蛋白的基因突变引起的，一些非肌节基因可能也会引起HCM。由这些基因表达出的功能缺陷蛋白组装入肌小节，导致异常的心肌纤维结构与功能•其它病因：–钙离子异常学说，钙离子通道增加，导致细胞间钙离子浓度增加–异常交感刺激–异常肌间动脉说–内膜下心肌缺血HCM的病因•某些基因突变可引起特定的心脏形态学改变•突变类型也决定了疾病的外显率和预后•猝死的机制可能和突变类型有关肌小节收缩蛋白基因（在染色体的位置）已明确突变的举例数目突变（在分子中的位置）临床联系心脏肌钙蛋白T（TNN2）[lq32]11…外显率低，轻型，但预后差基本轻链（MYL3）[3p21.2-p21.3]2Met129Val中央型HCM，外显率高，预后差Arg154His中央型HCM肌球结合蛋白C（MYBPC3）[11p11.2]21大多数突变导致了短链蛋白外显率低，轻型，发病晚，预后好调节轻链（MYL2）[12q23-q24.3]4Glu22Ly中央型HCMβ-肌球蛋白重链（MYH7）[14q11.2-q13]＞50Arg249Gln预后差Gly256Glu（ATP区的外端）外显率低，预后较好Arg403Gln（肌球-肌纤蛋白接口）外显率高，预后差Arg453Cys（ATP区的外端）预后差Val606Met（50-kd交叉点）外显率高，大多数家族预后差Arg719Trp（ELC结合点）外显率高，预后适中Gly716Arg预后差Arg719Gln（ELC粘接口）预后差Lys847Glu（在杆上）预后良好Arg870His（在杆上）外显率高，预后较好Leu908Val（在杆上）外显率低，中央型HCM，预后较好α-原肌球蛋白（TPM1）[15q22]4Asp175Asn表型多变，预后较好Glu180Gly轻度左室肥厚，预后不清楚Ala63Val轻度左室肥厚，心衰，预后差Lys70Thr轻度左室肥厚，心衰，预后差心脏肌钙蛋白I（TNN13）[19p13.2-q13.2]6……——摘自JAMA，1999；281：1746～52肥厚型心肌病（HCM）的基因多变性HCM的病理学•大体解剖–心肌重量增加，心室腔变小。左心室最常受累。心房可受累扩张（左室舒张末压增高或二尖瓣关闭不全致心房收缩期负荷过重）–部位：可发生在任何一部分，但发生在室间隔的占一半以上，其它包括全心室肥厚，间隔中部或下部肥厚，游离壁肥厚，心尖部肥厚•组织学特点–心肌细胞异常肥大，排列方向紊乱（紊乱排列的心肌超过5%，非HCM＜1%），结缔组织与异常的细胞间基质增多，纤维化增多，甚至可见“瘢痕”样组织，位于肥厚心肌的冠状动脉管壁增厚，管腔减小HCM的病理生理学•HCM引起血液动力学障碍的原因：–室间隔肥厚使左室流出道（LVOT，leftventricularoutflowtract）变窄，–收缩中晚期LVOT血液速度加快，产生Venturiforces，拖曳二尖瓣前叶移向间隔部，即二尖瓣前叶收缩期前向运动（Systolicanteriormotion，SAM）导致LVOT狭窄加重–伴有二尖瓣关闭不全。–LVOT压差（LVOTpressuregradient，LVOTPG）不一定存在于所有HCM中，静息时LVOTPG≥30mmHg为有意义的梗阻–无论HCM是否存在LVOTPG及无论有无临床症状，均存在心肌舒张功能异常HCM的临床表现•临床表现多样，绝大多数无症状或症状较轻，在常规体检或因为家属成员发病要求体检时才发现•年龄：30-40岁•性别：男性较女性发病率略高•心肌肥厚程度与临床症状平行，但并非完全如此。不能将引起症状的原因只局限于肥厚心肌一个因素上HCM的临床表现左室肥厚瓣下梗阻舒张功能异常LVSPBPLVEP舒张期冠状动脉小血管异常心肌缺血---MaronBJ，NEnglJMed1987Mar26;316(13):780-789HCM的症状•气短：最常见的症状，由舒张功能不全所致•心绞痛：3/4的病人•乏力：机体供血不足•晕厥及晕厥前驱症状，由于瓣下狭窄及回心血量减少使心输出量不足所致，心律失常及用力等因素可加重之。儿童与青少年发生晕厥与晕厥前驱症状多预示猝死危险增加•其它：心悸，阵发性夜间呼吸困难，充血性心衰，眩晕HCM的体征部分无症状患者心脏听诊可完全正常。明显的体征主要见于有LVOTPG的患者。•视诊：心前区异常的心尖部抬举样搏动并弥散。左室舒张功能受限，心室收缩期前心房强有力的收缩，由于明显的a波可能见到双重心尖搏动。•触诊：心尖部抬举样搏动且弥散。心尖部、胸骨左缘３、4肋间触及震颤•叩诊：–心界正常–向左侧扩大（左室后壁及心尖肥厚）–向左下扩大（发生心衰时）HCM的体征—听诊•听诊：–心音：严重左室流出道狭窄的病人可能发生逆分裂。第三心音较常见–心脏杂音：第一心音后，呈粗糙递增-递减性的收缩期杂音，心尖及胸骨左缘之间最清晰，可传导至胸骨下缘、腋下及心底部–心脏杂音由两种成分组成：•来源于LOVT狭窄，收缩中期粗糙的向胸骨下缘传导•来源于二尖瓣关闭不全，吹风样向心尖、腋下传导–在不存在LVOTPG时亦可闻及收缩期杂音，除继发性二尖瓣关闭不全外，其原因还可能为①IVS肥厚致RVOTPG。②强有力的左室收缩。③左室结构异常HCM的体征—听诊•听诊：–明显二尖瓣关闭不全的病人由于相对的二尖瓣狭窄（过多的血流在心室舒张期近入心室），可闻及舒张期隆隆样杂音–超声心动图检查中会发现约有1/3的病人合并轻度主动脉瓣关闭不全，但主动脉瓣关闭不全的杂音很少能听到HCM的体征—听诊•收缩力减弱，前、后负荷增加的措施均会使PG减小，杂音减弱•收缩力增强，前、后负荷减少的措施会增加PG及杂音•若有多重因素影响，应优先考虑心肌收缩力HCM的体征—听诊收缩性前负荷后负荷增加PG和杂音valsalua动作(用力中)－↓↓站立－↓－早搏后↑↑－异丙肾↑↓↓硝酸甘油－↓↓运动↑↑↑心动过速↑↓－低血容量↑↓↓减少PG和杂音valsalva动作后－↑↑蹲踞－↑↑酚妥拉明－－↑β-肾上素阻断剂↓↑－全麻↓－－HCM的辅助检查—心电图•85%有压力阶差的患者心电图异常•局限性左室肥厚患者的ECG可正常•最常见的改变为左室肥大伴继发性ST-T改变。QRS波多在胸前过渡导联（V３、V4）最高•病理性Q波：占20-50%，常见导联为Ⅱ、Ⅲ、AVF和/或V4-V6，系由间隔病理性心肌细胞异常除极或间隔梗塞所致•其它改变–电轴偏移（左偏为主）–左前分支阻滞–旁道（房室）–房室传导异常（短P-R间期）–QRS波幅渐减小（可能提示心肌肥厚或纤维化的进展）–ST段动态衍变（心肌缺血或梗死所致）HCM的辅助检查—动态心电图•动态心电图可发现3/4以上HCM患者合并室性心律失常•1/4的人存在室性心动过速，室性心动过速在间隔肥厚明显的病人中发作更为频繁•室上速见于1/4-1/2的病人•房颤见于5-15%的病人HCM的辅助检查—电生理检查HOCM患者电生理异常81%窦房功能异常66%持续室速43%希氏-浦氏纤维异常38%旁路5%HCM的辅助检查—胸片、ECT•胸片：左室正常或扩大；左房增大常见•放射性核素扫描：–Tl201心肌显像：可显示心肌缺血范围及程度。部分病人冠脉造影正常，而心肌显像有心肌缺血改变；某些收缩功能障碍的病人，可发现固定的心肌灌注缺损。–心血池：射血分数明显增高（80-90%）HCM的辅助检查—超声心动图•诊断HCM的主要手段•HCM超声分型：–室间隔肥厚型，约占90%以上–心室中部肥厚型约占1%–室间隔后部和或左室侧壁肥厚型约占1%–心尖肥厚型少见–对称肥厚型少见–右室肥厚型罕见HCM的辅助检查—超声心动图•超声心动图典型特点：–非对称性室间隔肥厚12mm，室间隔与左室后壁厚度之比＞1.0-1.3–二尖瓣叶前向运动，即SAM现象–LVOT变窄–左室腔一般小于56mm–FS＞35%，EF＞65%–室间隔收缩乏力–二尖瓣关闭不全。HCM的辅助检查—超声心动图•UCG诊断HCM时应注意：•ASH并非HCM独有–运动员的生理性心肌肥厚，法鲁氏联征，原发性肺动脉高压、高血压，主动脉狭窄•SAM现象也并非HCM所独有–典型的SAM现象是：二尖瓣叶在收缩期明显移向间隔，在舒张期前立即回到正常位置。前向运动的瓣叶可以是前瓣或/和后瓣也可是腱索部分。可见于大血管移位，主动脉瓣关闭不全，低血容量休克，高血压等–假性SAM现象：左室后壁高动力的疾病如房间隔缺损，心包渗出，二尖瓣脱垂–M超所见的SAM发生在腱索水平而非二尖瓣叶，也非真正的SAM，此种情况见于非梗阻性肥厚性心肌病，高血压，二尖瓣脱垂及正常心脏HOCM超声心动图（术前）HCM的辅助检查—心导管•心室造影：–心室腔变小，心室收缩期末期呈狭长线样，射血分数多大于70%–乳头肌肥大，在收缩末期，左室腔被肥大的乳头肌所充填–伴有二尖瓣关闭不全所致的造影剂向左房返流–5%的病人可能有舒张及收缩期容积增加，主要见于严重的心衰–若为心尖肥厚的HCM，左室造影呈“铲子样”–左前斜有助于了解室间隔的厚度、形状和结构，能鉴别室间隔左侧是否平坦或突入左室流出道，突入在中部还是较低的部位，以及是否间隔肥厚突向右室侧HCM的辅助检查—心导管•冠状动脉造影：–冠状动脉多粗大、迂曲，间隔支增粗，有时呈扫帚状–心肌桥的发生率在60%左右，主要累及LAD及S，有时右冠状动脉亦可见心肌桥–＞45岁的病人可能合并冠心病•心肌活检：–一般不做为常规检查。因紊乱排列的心肌呈散在分布，取得的标本不一定代表病变心肌HCM的辅助检查—心导管•左室流出道压力阶差：–左室舒张末压通常增高–约半数病人静息时存在左室流出道压力阶差，另有15-20%应激后出现–约1/4的病人压差≥30mmHg•测定压力阶差的方法：–猪尾导管在左心室－主动脉连续测压–端孔导管或右冠导管连续测压–端孔导管或右冠导管置入左室，或穿刺房间隔通过左房进入左室测压，可同步显示左室内压力与主动脉内压力两条曲线HCM的自然转归及预后•HCM的年病死率约为1.4%，其中猝死0.7%，心衰0.5%，中风0.2%•HCM的转归，预后不一–可无症状，持续处于稳定状态–5到10年内迅速恶化–部分会有临床症状好转–10%的HCM可发展至左室扩张、心功能不全–临床症状的程度随年龄增加而加重，与肥厚程度及LVOTPG不相关–出现房颤可加重临床症状–对妊娠有较好的耐受性HCM的自然转归及预后•猝死：–HCM死亡的最常见原因，约占50%。–猝死可为HCM的首发表现。猝死也可发生在疾病平稳期–发生机制•心律失常所致，通常被认为是最常见原因•机械性梗阻所致低心排血量–虽然大部分猝死发生于青少年，但猝死并不局限于青少年，猝死会持续在所有年龄组中发生HCM的自然转归及预后•猝死的危险因素:–持续室速–家族性猝死史–不良基因表型（如：β-MHC基因的第13对外显子Arg403-Gln的家系）–晕厥史–反复发作的非持续性室速–左室肥厚（室壁≥35mm）。HCM的自然转归及预后•心力衰竭–HCM死亡的第二原因，占36%–原因多为房颤所致，也可能为广泛的心肌坏死•中风–占HCM死亡病例的13%，多见于老年人及合并慢性或阵发性房颤的病人，其中女性更常见HCM的治疗•药物治疗–β-受体阻滞剂–钙离子拮抗剂–乙胺碘呋酮•手术治疗–室间隔切开-切除术–二尖瓣置换术•双腔起搏器治疗•经皮经腔间隔心肌消融术HCM的治疗—药物治疗•β-受体阻滞剂：–缓解心绞痛，减少晕厥及晕厥前驱症状–机制：β-受体阻滞剂减少因运动所致的左室流出道梗阻，减少心肌耗氧量以及潜在的抗心律失常作用–尚无证据表明能减少HCM病人的猝死–关于β-受体阻滞剂疗效的报道差异很大，约有1/3至2/3的病人症状改善HCM的治疗—药物治疗•钙离子拮抗剂：–主要有异搏定，