第四章-高分子生物医药材料

第四章生物医学高分子材料一、生物医学高分子材料的概念生物体是有机高分子存在的最基本形式，有机高分子是生命的基础。动物体与植物体组成最重要的物质——蛋白质、肌肉、纤维素、淀粉、生物酶和果胶等都是高分子化合物。因此，可以说，生物界是天然高分子的巨大产地。高分子化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领域中的特殊地位。此外，在各种材料中，高分子材料的结构，化学组成和理化性质与生物体最为接近，因此最有可能用作医用材料。第一节概述生物医学高分子材料（Biomedica1Polymer）也称医用高分子材料，指的是用于制造能增强或取代生物组织、脏器和体外器官功能的代用品，以及药物剂型和医疗器械的聚合物材料。金属，无机和合成高分子材料的应用统计高分子材料的飞速发展为医用材料提供了丰富的物质基础。如今塑料、合成橡胶、合成纤维三大合成材料及其复合物在人体上的应用，已覆盖了体内体外，包括血液系统、呼吸系统、消化系统、循环系统、生殖系统、皮肤、感觉器官、运动系统、泌尿系统、以及神经系统中的末梢神经等各领域。二、生物医学高分子材料的种类1.按来源分类（1）天然医用高分子材料如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、粘多糖、甲壳素及其衍生物等。（2）人工合成医用高分子材料如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。（3）天然生物组织与器官包括：①取自患者自体的组织②取自其他人的同种异体组织③来自其他动物的异种同类组织。合成高分子生物医学材料有四种聚合物是专门为生物医学应用而开发的：聚乙交酯（PGA）聚（丙交酯）（PLA）聚乙交酯-丙交酯（PGLA）聚-对-二氧杂环已酮（PDS）[CH2COOCH2COO]P[CHCH3COOCHCH3COO]P[(CH2COOCH2COO)P...(CHCHCOOCHCOOPCH33)][CH2CH2OCH2COO]P有几种已工业化生产的聚合物，虽不是专门为生物医学应用而生产，但通过用专门的技术进行加工后也可以制成供生物医学方面应用的纤维、细丝、微孔材料和管状材料。聚四氟乙烯（用做微孔织物和薄膜）聚丙烯（用做微孔薄膜和中空纤维膜)聚丙烯腈（用做中空纤维膜）聚酰胺纤维2.按材料与活体组织的相互作用关系分类生物惰性（bioinert）高分子材料在体内不降解、不变性、不会引起长期组织反应的高分子材料，适合长期植入体内。生物活性（bioaciive）高分子材料指植入生物体内能与周围组织发生相互作用，促进肌体组织、细胞等生长的材料。生物吸收（bioabsorbable）高分子材料这类材料又称生物降解高分子材料。这类材料在体内逐渐降解，其降解产物能被肌体吸收代谢，或通过排泄系统排出体外，对人体健康没有影响。如用聚乳酸制成的体内手术缝合线、体内粘合剂等。3.按生物医学用途分类手术治疗用高分子材料缝合线，黏胶剂，止血剂，各种导管，引流管，一次性输血输液器材药用及药物传递用高分子材料靶向性高分子载体（肝靶向性，肿瘤靶向性），高分子药物（干扰素，降胆敏），高分子控制释放载体（胶囊，水凝胶，脂质体）人造器官或组织人造皮肤，血管，骨，关节，肠道，心脏，肾等4.按降解性能分类非生物降解：聚氨酯、聚橡胶、聚乙烯、聚丙烯酸酯应用：韧带、皮肤、血管、人工器脏等特点：大多数不具生物活性，与组织不易牢固结合，易导致毒性、过敏性等反应。生物降解：聚乳酸、聚酯、聚酸酐、改性的天然多糖和蛋白质等应用：暂时执行替代组织和器官的功能，或作为药物缓释系统和送达载体、缝合线、创伤辅料特点：易降解，降解产物经代谢排出体外，对组织生长无影响。它们之间的关系可表示为：三、对医用高分子材料的基本要求(一）对医用高分子材料本身性能的要求1.耐生物老化性。对于长期植入的医用高分子材料，生物稳定性要好，但对于暂时植入的医用高分子材料，则要求能够在确定时间内降解为无毒的单体或片断，通过吸收、代谢过程排出体外。2.物理和力学稳定性。针对不同的用途，在使用期内医用高分子材料的强度、弹性、尺寸稳定性、耐磨性应适当。对于某些用途，还要求具有界面稳定性。3.易于加工成型。4.材料易得，价格适当。5.便于消毒灭菌。（二）对医用高分子材料的人体效应的要求--生物相容性生物相容性是描述生物医用材料与生物体相互作用情况的概念。如果说某种材料的生物相容性好，是指这种材料能够与肌体相互适应，即材料对肌体没有显著或严重的不良反应，肌体也不引起材料性能的改变。生物相容性包括血液相容性、组织相容性和生物降解吸收性。1．血液相容性指材料与血液接触时，不发生溶血或凝血。具有抗血栓性能的材料的表面结构有以下特征。(1)带负电荷表面（2）具亲水性或疏水性均衡的表面（3）具微相分离结构表面（4）具接枝或涂覆抗凝血物质表面天然的抗凝血物质有尿激酶、肝素、前列腺素等。(5)伪内膜形成表面高分子材料的凝血作用（1）血栓的形成通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓：①血管壁特性与状态发生变化；②血液的性质发生变化；③血液的流动状态发生变化。血栓形成过程示意图血液与异物表面接触血浆蛋白吸附血小板粘附血小板放出凝血因子血小板血栓血栓形成红血球粘附溶血凝血致活酶活化凝血酶原活化纤维蛋白朊沉积血液相容性高分子材料的制取（1）使材料表面带上负电荷的基团例如将芝加哥酸（1－氨基－8－萘酚－2,4－二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。NHSO2NNOHNH2SO3HSO3H（2）高分子材料的表面接枝改性采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝素、聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。添加聚氧化乙烯（分子量为6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重要的抗凝血材料。通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。（3）制备具有微相分离结构的材料研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现，软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有显著影响。同样，具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水/疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。（4）高分子材料的肝素化肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），是最早被认识的天然抗凝血产物之一。HOHHOHHOHOOOHHHOHHCOOHHCH2OSO3HHNHSO3HOHOHHOHHOHOOHHHOHHCOOHHCH2OSO3HHNHSO3H肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明显提高抗血栓性。（5）材料表面伪内膜化人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层—伪内膜。这种伪内膜与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达到永久性的抗血栓。2.组织相容性指材料与血液以外的生物组织接触时，材料本身的性能满足使用要求而对生物体无刺激性、不使组织和细胞发生炎症、坏死和功能下降，并能按照需要进行增殖和代谢。具体来说，要求材料置于一般组织表面、器官空间组织内等处后，活体组织不发生排斥反应，材料自身也不因与活体组织、体液中多成分长期接触发生性质劣化，功能下降。组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。高分子材料植入对组织反应的影响：高分子材料植入人体后，对组织反应的影响因素包括材料本身的结构和性质（如微相结构、亲水性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学成分（如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、降解或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也可能引起组织反应。（1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致不同类型的组织反应，例如炎症反应。组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率和持续期限等密切相关。一般而言，渗出物毒性越大、渗出量越多，则引起的炎症反应越强。例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反应。而硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较轻。如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的生物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症。（2）高分子材料的生物降解对生物反应的影响高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限等因素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎症的情况。（3）材料物理形态等因素对组织反应的影响高分子材料的物理形态如大小、形状、孔度、表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤的情况进行过统计，发现当植入材料为大体积薄片时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几乎不会引起肿瘤.一般来说，植入体内材料的体积大、粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应。植入材料与生物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反应。高分子材料在体内的表面钙化观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无孔材料要严重。3．生物降解吸收性指材料在活体环境中可发生速度能控制的降解，并能被活体在一定时间内自行吸收代谢或排泄。按照在生物体内降解方式可分为水解型和酶解型两种。作为—种需在体内长期存留的高分子材料，耐生物老化性是十分重要的。高分子材料在生物体内与血液、体液接触后的物理、化学性能的下降称为“体内老化”，受下列因素影响：(1)体液引起的聚合物降解、交联或相变；(2)游离基引起的氧化降解；(3)酶所引起的分解作用。上述因素对聚合物的作用，还与聚合物本身的活性有关。由于高分子材料接触生物体的部位不同，其耐生物老化性的要求有很大差异，并不是作任何用途的高分子材料都要有很好的耐老化性。相反，在某些场合当高分子材料发挥了相应的效用以后，反倒希望它有生物降解性，能尽快的被机体组织分解吸收或排出。在这种情况下，对材料的唯一要求是在降解过程中不产生有害于机体的副产物。如医用缝合线、医用粘合剂、控释药物载体、人工血红蛋白的胶囊、人工皮肤及人工神经等都需应用这一类可生物降解的高分子材料。从化学反应的角度看，聚合物降解有如下三种可能：(1)疏水聚合物主链上的不稳定键被水解变成低分子量的水溶性分子；(2)非