搜索
什么是细胞信号转导呢？细胞信号转导（cellularsignaltransduction,cellsignaling）:针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程。第五章细胞信号转导基础细胞间信号转导的作用方式：（根据分子作用的距离）内分泌(endocrine)型：以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。旁分泌(endocrine)型：以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。自分泌(endocrine)型：神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。一、信号分子与受体（一）信号分子具有调节细胞生命活动的化学物质定义特点特异性、高效性、可被灭活、可与靶细胞的受体结合，转变为细胞内信号第一节信号转导概述（TheGeneralofSignalTransduction）分类按化学本质分类蛋白质和肽类氨基酸及其衍生物类固醇激素脂肪酸衍生物维生素类气体分子按细胞分泌信号分子的方式神经递质内分泌激素局部化学介质自分泌信号（二）受体一类存在于靶细胞膜或细胞内的可特异识别并结合外界信号分子（配体），进而引起靶细胞内产生相应的生物效应的分子。定义分类膜受体（细胞表面受体）（membranereceptor）胞内受体（核受体）受体在细胞的位置存在于细胞膜上的受体，绝大部分是镶嵌蛋白。根据其结构和转换信号的方式分为三大类：离子通道型受体;G蛋白偶联受体;酶偶联受体离子通道型受体（ionchannel-linkedreceptor）指具有离子通道作用的细胞膜受体G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled/linkedreceptor,GPCR）1、此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三部分；2、受体的跨膜区由7个螺旋结构组成；多肽链的N-端位于细胞外区，而C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域；3、大多数常见的激素受体和慢反应神经递质受体是属于G蛋白偶联型受体；酶偶联受体（enzyme-linkedreceptor）1、酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的受体；2、这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，也称为单次跨膜糖蛋白；3、可分为酪氨酸蛋白激酶受体（TPKR）和非酪氨酸蛋白激酶受体；酪氨酸蛋白激酶受体（TPKR）受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子受体(EGF-R)。表皮生长因子受体(EGF-R)非酪氨酸蛋白激酶受体与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶等偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。酪氨酸激酶偶联受体受体丝氨酸/苏氨酸激酶组氨酸激酶偶联受体受体鸟甘酸环化酶类受体酪氨酸去磷酸酶胞内受体（核受体）主要包括类固醇激素受体，如肾上腺皮质激素；性激素；维生素D3受体(VDR)以及甲状腺激素受体(TR)。此类受体位于细胞质或细胞核内，通常为单纯蛋白质；信号分子进入细胞以后，能与特异性受体结合形成活性复合物，作用于染色体DNA，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动；胞内受体通常为单体蛋白，含400-1000个氨基酸残基，分为四个功能区域：1.高度可变区：位于受体N-端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用。4.配体结合区：位于C-端，不同受体有30~60%的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与HSP结合。2.DNA结合区：含66-68个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为DNA结合所必需。3.绞链区：为DNA结合区与配体结合区之间的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号。（三）受体与信号分子的结合特点2、高度的亲和力(highaffinity)；1、高度专一性；指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。通常用其解离常数（Kd）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为10-11～10-9mol/L。3、可饱和性；配体浓度受体饱和度（％）4、可逆性；配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。5、特定的作用模式；在不同细胞中，受体的种类和含量分布均不同，表现为特定的作用模式，即具有组织特异性。二、转导的基本过程（一）信号转导的基本过程特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应（二）细胞内信号转导相关分子在细胞信号转导途径中，能够在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为信号转导分子（signaltransducer）或细胞内信号分子。定义分类第二信使酶分子调节蛋白第二信使（secondmessenger）特点：在细胞中的浓度或分布可迅速改变；不位于能量代谢途径的中心；阻断该分子的变化可以阻断细胞对外源信号的反应；作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子；分类：环核苷酸，如cAMP和cGMP；脂类衍生物如甘油二酯（DAG）；神经酰胺，花生四烯酸；无机物如Ca2+、NO；思考题第二信使的靶分子都有哪些？酶分子分类：催化小分子信使生成和转化的酶：AC、GC、PLC等？蛋白激酶和蛋白磷酸酶①蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶②蛋白酪氨酸激酶（PTK）③蛋白组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶④蛋白色氨酸激酶⑤蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶调节蛋白分类G蛋白衔接蛋白：如Grb2、SOS等三聚体G蛋白小G蛋白Ras蛋白Rho蛋白Rab蛋白三聚体G蛋白与7次跨膜受体结合，以α亚基（Gα）和β、γ亚基（Gβγ）三聚体的形式存在于细胞质膜内侧小G蛋白低分子量G蛋白（20-30kDa）,在多种细胞信号转导途径中具有开关作用。RasProtein衔接蛋白SH2结构域约由100个氨基酸组成，可识别和结合SH2结合位点能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域约由50个氨基酸组成；能识别和结合蛋白分子中富含脯氨酸的序列PTB结构域约由120个氨基酸组成；能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合PH结构域约由120个氨基酸组成；识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合，还能与带电的磷脂结合一、G蛋白偶联受体信号转导途径（一）G蛋白简介G蛋白即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白；由、和三种亚基构成的异三聚体，分子量大约为100kD。第二节主要信号转导途径（上）(guanylatebindingprotein)接着，亚基的GTPase将GTP水解为GDP，亚基重新与亚基结合而失活。G蛋白存在有活性和无活性两种状态。当亚基与GDP结合，并构成异三聚体时呈无活性状态。当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与亚基的C-端相互作用，促使GDP从亚基上脱落下来，而GTP结合上去，G蛋白被激活。此时，亚基与亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。G蛋白的活性型和非活性型的互变G蛋白有许多种类，不同的G蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内；现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的亚基有20余种，亚基有5种，亚基有12种；依据他们的效应分子或细菌毒素的敏感性（二）G蛋白偶联受体信号转导的基本过程主要包括以下几个阶段：配体结合受体并激活受体；G蛋白活化及G蛋白循环；幻灯片9G蛋白激活下游效应分子；第二信使的产生及分布变化；第二信使激活蛋白激酶进而激活效应蛋白。G蛋白循环1、受体-配体结合激活G蛋白；2、G蛋白活化信号的传递；3、G蛋白的失活；（三）AC-cAMP-PKA和PLCβ-IP3/DG信号转导途径1、AC-cAMP-PKA信号转导途径信号转导途径的组成内容：胞外信息分子（第一信使）膜受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）第二信使-cAMP蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）信息分子（第一信使）主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。H+R→RS激活→Gs被激活→AC↑→cAMP↑H+R→Ri激活→Gi被激活→AC→cAMP•150kDa,跨膜12次。Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。腺苷酸环化酶（AC）cAMP的合成与分解ATPcAMPACMg2+磷酸二酯酶PPiH2OMg2+5'-AMP蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）四个亚基构成的寡聚体两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP水平升高引起的基因转录的过程cAMP-PKA信息转导途径及其调节作用cGMP-PKG途径此途径与cAMP-PKA途径类似，即通过激活GC，催化生成第二信使cGMP，再通过激活PKG传递信息。cGMP的合成和降解GTPcGMPGCMg2+磷酸二酯酶PPiH2OCa2+/Mg2+5'-GMPNO可激活GC，从而激活该途径。心房肽是通过此途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛。2、PLCβ-IP3/DG信号转导途径signalmolecules+GPCR→Gα被激活→PLCβPIP2DG+IP3PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸DG：二酰甘油IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(1)DG-PKC途径DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解等过程分解为甘油和花生四烯酸。(2)IP3-Ca2+途径IP3信号的终止：通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。Ca2+在体液中分布的区域特点：细胞外液游离钙浓度高（1.12-1.23mmol/L）；细胞内液钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.01-0.1mol/L）；胞质内Ca2+浓度升高途径：1、细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；2、细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放；胞液Ca2+可以经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。钙调蛋白（CaM）分子量为17kD，耐热、耐酸的蛋白质一分子的CaM可结合四分子的Ca2+。当其与Ca2+结合后，可发生变构，从而激活依赖CaM的蛋白激酶。Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶途径：1）细胞质内Ca2+浓度升高促使Ca2+/CaM复合物形成；2）Ca2+/CaM复合物激活蛋白激酶；3）钙调素依赖蛋白激酶效应蛋白；CaM发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）专一功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶：调节肌肉收缩磷酸化酶激酶：调节糖原分解延长因子2激酶：调节蛋白合成多功能CaM-KCa2+/CaM-依赖性激酶ICa2+/CaM-依赖性激酶II环境刺激胞间信号受体第一信使G蛋白细胞外效应器DGIP3Ca2+cAMPCa2+调节蛋白PKCa2+CaM酶蛋白磷酸化修饰细胞反应PKCa2+PKAPKCCaM结合蛋白细胞膜细胞内胞间信号传递膜上信号转换胞内信号转导蛋白质磷酸化膜上信号转换系统第二信使思考题G蛋白偶联受体信号通路的共同之处？二、酶偶联受体信号转导途径酶偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体；2、第一个蛋白激酶被激活；对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；3、通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些