碳硼烷在核医学领域的应用

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资源描述

1、碳硼烷当硼烷骨架中的部分硼原子被其他非金属元素原子取代后便会得到杂硼烷,最重要的一类杂硼烷是含碳原子的碳硼烷,其中以正二十面体碳硼烷HzCB。H。最具有代表性,根据其分子中CH的位置不同,有3种同分异构体1,2一邻碳硼烷、1,7间碳硼烷和1,12一对碳硼烷,其化学结构示于图1。CH键的距离越远,碳硼烷的偶极矩就越小,分子的热力学稳定性越好,因此1,2一邻碳硼烷加热到~500℃转变成1,7一间碳硼烷,继续加热到600。C又转变为1,12对碳硼烷。1.1碳硼烷衍生物的合成大部分碳硼烷衍生物的合成都是从取代的炔烃出发,或者先将碳硼烷去质子化再加入亲电试剂。从炔烃出发,与葵硼烷B。H在有机溶剂中回流,两个炔烃的碳插入硼烷的笼中,形成C。B。的正二十面体结构其化学结构示于图2,这样可以得到单取代或双取代的闭式碳硼烷。第二种方法是利用强碱对碳硼烷进行去质子化,形成烷基锂试剂,最后加入亲电试剂烷基或者芳基的卤代烃,通过对反应当量和浓度的控制,合成单取代或双取代碳硼烷,这个方法适用于合成邻位、问位和对位的碳硼烷,但是CH键的酸性按照邻位碳硼烷间位碳硼烷对位碳硼烷递减,反应性也依次递减。此外,碳硼烷的BH键也会发生亲电取代,碳硼烷在路易斯酸例如三氯化铝存在下与卤素反应,可以得到硼上取代的碳硼烷衍生物。1.2碳硼烷的反应活性闭式碳硼烷在适当的碱存在下,失去一个硼原子,降解为带有一个阴离子的巢式碳硼烷[HCBH。]一。当用强碱如NaOH时,反应速度快,但是不适合分子中有活泼的或对碱敏感的基团。巢式碳硼烷在溶剂中稳定存在,在适当的条件下可以发生一系列化学反应。巢式碳硼烷与硼卤化物RBX。XBr,I反应,可得到硼上取代的闭式碳硼烷。如果巢式碳硼烷与卤素XzXBr,I反应,亲电取代发生在桥式氢上,得到单卤代产物。巢式碳硼烷上的桥氢可以被强碱如nBuLi,T1OEt除去,得到巢式碳硼烷[HCB。H。]卜,形成一个类似于环戊二烯[CH]一的平面,这个平面可以与d区和P区的金属配位,得到金属碳硼烷_6]。例如巢式碳硼烷[HCB。H]卜与三羰基铼配位得到三羰基铼碳硼烷衍生物7其化学结构示于图3,铼原子位于C。B。成键平面的中心,可以看作代替了原来闭式碳硼烷顶点的硼原子的位置。闭式碳硼烷可以转化成巢式碳硼烷,而巢式碳硼烷又可与卤素及金属配位,这为今后碳硼烷与放射性卤素和金属的反应提供了灵活的反应途径,为其在核医学领域的应用打下了基础。碳硼烷对水、空气稳定,同时在各种条件下都有很好的化学稳定性,因此可以用于体内检测。同时,碳硼烷中BH可以发生亲电取代反应,CH键中的酸性H可被强碱取代,它还可以通过多种合成路径实现与金属及靶向分子连接,这样通过化学反应,碳硼烷可以形成一系列衍生物。合成的简便性和多样性使得碳硼烷可以作为一种合成子用于形成一系列药效基团,其将在放射性分子成像,靶向药物的合成及筛选等领域发挥重要作用。2、碳硼烷在BNCT领域的应用硼中子捕获治疗BNCT主要用于治疗胶质细胞瘤,它通过含硼药物亲近肿瘤细胞,硼捕获中子后发射射线杀死肿瘤细胞,对胶质细胞瘤有较好的疗效。2.1BNCT的原理BNCT原理是硼捕获中子后发射的11粒子的能量为1.47MeV,在生物组织中的射程9~10m,接近一个细胞的直径体内细胞平均直径为10m;形成的反冲Li原子的能量为0.84MeV,在生物组织中的射程为4~5bLm,两种粒子在细胞中的传能线密度约为200keVm,可破坏多种生物活性物质,包括DNA、RNA和蛋白质,几乎没有受照射的细胞可以恢复。另外,Bn,aLi反应还伴随有0.48MeV的7射线,可通过检测瞬间产生的丫射线及时掌握体内发生中子捕获反应的B的量。硼中子捕获反应式B+n一Li0.84MeV+He1.47MeV+7O.48MeVBNCT药物应具备的特点选择性结合肿瘤细胞,最好能在肿瘤细胞内,尤其是细胞核内聚集;不论单独使用或与其他硼化合物结合使用,其浓度应达到每个瘤细胞内约1O。个B原子或每克肿瘤组织中2O~35g;肿瘤与正常组织浓度比达3l~4l;在照射治疗期间能在肿瘤组织中保持一定浓度;肿瘤中聚集的硼化物对人体无毒性。2.2碳硼烷及其衍生物在BNCT中的应用目前用于临床的BNCT药物只有BHSNa2B12Hl1SH,DisodiumMercaptoclosododecaborate和BPAC9H1oNO2BOH2,14一dihydroxyborylphenyla1anine。其中BSH是1967年Soloway合成的,3O多年来被认为是经典药物,无副作用,其毒理学特性已经美国联邦药物局认可。而BPA于1994年开始用于临床试验,显示了脑胶质瘤细胞内硼含量高于瘤周边组织内的含量,其TNT为3~4。碳硼烷衍生物作为高硼含量化合物,是潜在的理想BNCT药物。用于BNCT的含碳硼烷的衍生物[7]主要有碳水化合物,卟啉,菲啶、吖啶类,多胺类,核苷类,脂质体等与碳硼烷结合形成的含硼化合物。碳硼烷碳水化合物类衍生物,不仅能靶向肿瘤表面特殊区域,而且无毒,碳水化合物类能够增加碳硼烷亲水性,从而减少非靶向的蛋白结合,降低肝的摄取,对黑素瘤和胶质瘤有一定治疗作用;卟啉环与肿瘤有亲和性,有一定的抗癌性;碳硼烷菲啶、吖啶类衍生物,能够插入DNA,靶向DNA,但这类化合物不能靶向肿瘤细胞;多胺类靶向DNA,但不能携带足够的B进入癌细胞;脂质体,体积合适,也有一定稳定性,可以携带硼进入增生肿瘤的粗糙的血管。目前报道的效果较好的是卟啉碳硼烷衍生物和脂质体类碳硼烷衍生物。卟啉易于选择性地浓集和滞留在肿瘤组织,与临床用于BNCT治疗的主要药物BSH和BPA相连后可以达到较高的肿瘤靶向性和降低毒性的效果。为了获得更高的肿瘤与血的放射性摄取比TNT,研究人员合成了一系列比BPA性能更好的硼化卟啉,其中BOPP含有3O质量分数的。B,肿瘤细胞摄取率是BSH的2O倍,是一种很好的硼携带剂[8]。但BOPP的毒副作用如引起血小板减少,限制了其在人体的应用]。BOPP的化学结构示于图4。另一种思路是将两种含硼的BNCT药物连接起来,例如将BOPP和BPA连接起来,实验[10]结果表明,这样结合后的药物相比于它们单独使用,有着更好的肿瘤选择性及更多的硼浓集于肿瘤中。近来,Koo等[1妇合成了含有多面体硼烷的四苯基卟啉,并考察了其毒性,实验结果显示,血小板减少症大幅制约了硼化卟啉的剂量,可能引起毒性的原因是卟啉环,而不是硼烷或碳硼烷。Nakamura小组[1。]合成了卟啉与B12H11SH卜、B12H。NH一和BHOH。一相连的化合物,研究表明卟啉连接一个多面体硼烷比连接两个多面体硼烷毒性小,BHNH一卟啉化合物显示了比BOPP更好的肿瘤浓集效果。也有利用ClickReaction将BSH和碳硼烷连接起来,合成高硼含量的化合物的报道[1。脂质体是很好的硼携带剂,可以携带足量的硼进入肿瘤细胞。文献[14]合成了将巢式碳硼烷与脂质体连接的BNCT药物,发现其在肿瘤细胞中的浓度为22zgg,但是其对小鼠的毒性很大。为了降低毒性,作者改用闭式硼烷BSH与脂质体相连[1,合成了一系列化合物,其中DSBL25PEGliposomes在剂量为20mgkg情况下,肿瘤中的硼浓度为22.7~gg20~35gg才能杀伤肿瘤细胞,用热中子辐射治疗后起到了很好的杀伤和抑制肿瘤细胞的效果。这是目前第一个报道的具有BNCT疗效的硼化脂质体药物。3、碳硼烷在分子成像领域的应用放射性分子成像技术最主要的挑战在于寻找一个可以进行高灵敏度检测的放射性核素和与靶点有高亲和力和高特异性的分子组成的放射示踪物,但许多放射性核素和靶向分子不能直接相连,而碳硼烷作为双官能团偶联试剂正可以解决这个问题。3.1放射性卤素与碳硼烷放射性卤素广泛应用于分子成像和放射治疗等领域。早在1985年,Hawthorne等人就开始将碳硼烷作为放射性卤素和生物分子之间的辅助基团。一般的方法是先将碳硼烷与生物分子相连,再与放射性卤素反应,得到所需的放射性卤代物。由于At与碳成键的能力比I更弱,直接用At标记靶向分子得到的产物往往在体内不稳定,于是人们尝试用碳硼烷作为双官能团分子,连接At与靶向分子。2016年,Wilbur小组口钉分别用I和At标记维生素H衍生物,并考察其在小鼠体内的分布。实验表明,直接用At标记在维生素H衍生物的苯环上,在体内出现了严重脱At现象;用牡At标记的碳硼烷一维生素H衍生物,在体内发生少量脱At的现象,比直接用At标记在苯环上的效果好很多。为了让At一碳硼烷更加稳定,他们[1]又将At置于两个碳硼烷之间,合成了夹层结构的配合物其化学结构示于图6,这个结构的At配合物在体内稳定存在。2016年,文献[17]合成了一种新型的碘标记的碳硼烷衍生物,这类衍生物一端与葡萄糖衍生物相连,另一端与苯甲酸相连。与葡萄糖衍生物相连可以提高这类配体的水溶性,而苯甲酸这个官能团则可与多种胺类靶向分子反应,形成多种碳硼烷衍生物,例如与N,NZ.乙基乙二胺靶向黑素瘤反应。但实验结果表明增加这类配体的水溶性,反而降低了黑素瘤细胞的摄取率。3.2金属碳硼烷金属直接与靶点相连是比较难实现的,金属不像卤素可以与靶点的碳键相连,所以就需要一个双官能团偶联剂,这个双官能团偶联剂一边可以与放射性核素稳定配位,另一边可以与靶向分子相连,而碳硼烷正可以作为这样的双官能团偶联剂。2016年,Valliant小组[183在强碱存在下,在Tl0Et四氢呋喃溶液中,合成Re,Tc金属碳硼烷衍生物。这些衍生物在与半胱氨酸竞争实验中,在、r磷酸缓冲液乙醇一11的体系中,37℃下放置24h,仍然没有分解。2016年,为了避免在强碱的条件下会形成Re聚合物,文献[19]尝试使用弱碱KF代替强碱,以水为溶剂,依旧以较好的产率得到碳硼烷衍生物,他们_2叩还合成了驰Tc标记的碳硼烷衍生物,放化产率达到80,在半胱氨酸和组氨酸竞争下稳定存在。2016年,Valliant小组_2嵋用微波辅助的合成方法合成三羰基铼碳硼烷衍生物。在水溶液中,200℃下,反应15min,以较高的产率得到所需的碳硼烷衍生物,其化学反应示于图7。和以往的方法相比,这个方法可以在短时间之内得到产物,也可用于合成微量三羰基锝碳硼烷衍生物。但是,与利用传统的加热方式相比,微波辅助的方法得到的产物发生了异构化,即有些碳硼烷衍生物上的碳由1,2位转变为1,7位。可能的原因是由于微波反应产生的高温200℃和高压20MPa提供了足够的能量使其可以跨过异构化的能垒。为了进一步找出异构化的原因,2016年Valliant小组[2]用微波辅助法,在水相中合成了一系列[M][ReCO。RRCB。H。]}MNa,K衍生物,并通过核磁、红外、质谱、单晶衍射等多种手段确定其构型是1,2一或1,7碳硼烷。实验表明,1,2一到1,7一的转变和金属附近的位阻有关,位阻越大越容易生成1,7一碳硼烷衍生物;同时,电子效应也对构型的转变有影响,作者认为给电子取代基的存在可以降低异构化的能垒,将促进由1,2一转变为1,7一碳硼烷。2016年,Valliant小组_2。又用微波法合成了一系列单或双苯酚取代的铼碳硼烷衍生物并检测它们与雌性激素配体的亲和性。实验表明单取代的闭式苯酚碳硼烷与雌性激素配体有较高的相对亲和性,用三羰基铼标记后的巢式碳硼烷与雌性激素配体亲和性显著下降,有意思的是,如果将三羰基铼中的一个CO用NO。。代替则与雌性激素配体的亲和性较好。于是他们又进一步考察了新型的IMCONO]抖MRe,Tc碳硼烷衍生物,同时研究了它们的体外光学性质,发现用Tc标记的碳硼烷衍生物在水中不稳定。4、总结与展望碳硼烷衍生物已经在放射性分子成像,BNCT等领域显示了广阔的应用前景,随着化学生物学以及分子成像技术的快速发展,为了实现更加优越的显像、治疗手段,需要化学工作者基于碳硼烷化学的物理和化学性质,探索发展创新性的合成方法和新型的硼携带方式,使得碳硼烷衍生物能够在核医学领域发挥更大的作用。

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