AD用药安全性与剂量优化

老年痴呆的用药安全性和多奈哌齐的剂量优化北京大学第三医院神经科肖卫忠2015,12,19主要内容2AD患者的用药安全不容忽视合理选药与用药后不良反应监测老年痴呆(AD)概况多奈哌齐的剂量优化AD共病患者用药注意事项痴呆--全球危机我国老年痴呆的患病率老年人年龄每增加10岁，痴呆的患病率增加1倍中国全球100922002025年老年痴呆患者数（万人）中国540万美国390万印度370万770万/年，全球每4秒钟出现一位新的AD患者数据来源：全球阿尔茨海默协会联盟，发布时间：2012年9月21日国际阿尔茨海默日痴呆--沉重的疾病经济负担2009年全球•用于痴呆症的花费约为3150亿美元•获准用于治疗AD治疗的药物全球市场41亿美元痴呆造成严重的社会成本（英国）癌症£120亿心脏病£80亿中风£50亿痴呆£230亿=++美国：•每年因AD造成的直接及间接卫生负担达1000亿美元•用于AD的年卫生保健费用达246亿美元我国痴呆和AD患者数逐年增长•2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人•年（约111万/年）•1990-2010年期间的研究文献，共89项研究数据合格，其中75项研究评估了AD或痴呆的流行病学；对340247例患者进行分析，AD占60%以上100万AD1990痴呆2000AD2000痴呆2010AD20100200万300万400万500万600万700万900万800万1000万痴呆1990368万919万562万193万569万371万发生疾病患者数（n）ChanKY,etal.Lancet.2013Jun8;381(9882):2016-23.51.WorldAlzheimerReport2015在2015年，中国有950万痴呆患者，根据近期发表的数项meta分析统计显示，中国60岁以上的痴呆患病率为6.61%1，痴呆发病形式严峻，AD占痴呆患者的50-75%，VaD占20-30%2%2.WorldAlzheimerReport2014中国：痴呆和AD形式严峻老年痴呆发病形势严峻•据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升，4千4百万•每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年）•AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75%WorldAlzheimerReport2014WorldAlzheimerReport20157AD的诊疗现状LivingWellWithDementia,ANationalDementiaStrategy.February2009②③④①⑤中国对于AD的认知还处于“一高三低”状态-----患病率高（65岁以上老年人AD患病率为5.9％）1-----就诊率低（轻、中、重度痴呆的就诊比例为14.4％、25.6％和33.6％（1998-1999））2-----诊断准确率低（诊断符合率26.9%）2-----治疗率低（服药治疗者仅为21.3％）2中国AD患者从出症状至首次确诊时间，平均在1年（3～21个月）以上；确诊时病情多为中重度（67%），已错过最佳治疗阶段31.ZhangZX,eta1》ArchNeurol，2005，62：447453．2.张振馨等中国医学科学院学报，2004，26：116-21．3.彭丹涛.中华老年医学杂志2010;29(8):691-3Alzheimer’sdiseaseinChina尚无明确策略干预治疗AD美国国立卫生院(NIH)共识小组对预防AD和认知功能损害提出6个关键问题：LeonardoPantoni,MD,PhD.Stroke.2011;42:291-293.1.目前没有适当的科学证据显示任何相关性因素能降低AD风险2.大多数试验表明没有相关性或定论性证据减少老年人认知损害风险3.证据不足以证明任何治疗干预延缓AD发生4.随机对照试验尚未明确确定能够维持或提高认知损害或减少认知下降的有益治疗效果5.不一致的、多样化的评估方法不能清晰地得出预防AD和认知损害的因素之间的关系6.需要进一步的研究填补这一领域空白1984年－2009年英文文献127项观测性流行病学研究22项随机对照研究16项综述分析所得结论NEnglJMed2010;362:2194-201.中国痴呆与认知障碍诊治指南2010版11.贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月2.HortJetal.EFNSguidelinesforAlzheimer‘sdisease,2010欧洲神经科联盟2010版3•轻中度AD治疗的一线药物。明确诊断为轻中度的患者可选用ChEIs（多奈哌齐）治疗（A级推荐）•明确诊断为中一重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗（A级）。•对于AD患者，一经诊断即应考虑使用ChEIs（多奈哌齐）进行治疗（A级）。ChEIs对轻、中及重度AD患者的认知和非认知症状有效（A级）。•对于中到重度AD，应考虑美金刚治疗（A级）兴奋性氨基酸受体拮抗剂其他促智药胆碱酯酶抑制剂目前仍无可应用于临床的疾病修饰治疗治疗目的：改善患者认知和精神行为学症状，延缓疾病进展，减少照料者负担药物治疗•AD治疗效果应定义为长期稳定或好于预期恶化•最初的病情恶化或稳定不应视为治疗无效•推迟或延缓认知功能、身体机能和精神行为等的退化（对患者和照料者来说都是很重要的）GeldmacherDS.PrimCareCompanionJClinPsychiatry.2007;9:113-21Johannsenetal.CNSDrugs.2006;20:311-25;WinbladIntJGeriatrPsychiatry.2001;16:653-66药物治疗主要内容14AD患者的用药安全不容忽视合理选药与用药后不良反应监测老年痴呆（AD）概况多奈哌齐剂量优化AD共病患者用药注意事项15老年痴呆患者自身的三大安全隐患中国调查：CKD总患病率高达10.8%，且由于年龄每增长10岁，肾功能下降患病风险增加74%，年龄增加了肾功能的潜在风险1。因此，我国老年患者肾功能不全的情况应引起临床医师的重视！关于急性冠状动脉综合征(ACS)患者肾功能研究显示，入院前通过血清肌酐查只有4%的肾功能异常，但入院后基于eGFR(肾小球滤过率)检测为63.1%肾功能异常，因此临床CKD患病率被大大低估2。CKD定义：eGFR＜60mL/minper1·73m2或出现蛋白尿患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国(13%，2630万)1.ZhangL,etal.Lancet.2012Mar3;379(9818):815-22.2.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629161.身体衰老AD患者多存在药代动力学和药效学变化，临床处方药物需谨慎MukhtarO,etal.ClinMed.2015Feb;15(1):47-53.药代动力学过程生理变化药代动力学影响受影响药物分布总体重减轻、体脂含量增加、身体水分减少•增加高脂溶性药物表观分布容积•减少水溶性药物的表观分布容积•苯二氮卓类药物、吗啡、胺碘酮•庆大霉素、地高辛、锂、茶碱、代谢肝重量降低、肝血流减少、代谢能力减弱•高肝提取率的药物与肝清除率最大减少密切相关氯美噻唑、右旋丙氧芬、硝酸甘油、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔排泄降低肾小球滤过率，肾小管功能和肾血流•肾脏清除药物的累积地高辛、锂、庆大霉素、血管紧张素转换酶抑制剂药效学变化老年人药效学发生变化，进而增加对处方药的敏感性，尤其是作用于中枢神经系统药物，如胆碱能抑制剂可损害认知和定向能力，特别是针对胆碱能缺陷的AD患者老年人是AD的高发人群，处方时需考虑：年龄和身体机能、药代动力学和药效学变化、多重用药和恰当处方•一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例认知正常对照者，评估两组人群的共病(co-morbidities)评分AndersenF,etal.BMCGeriatr.2011;11:58.P＜0.001182.多病共存AD合并常见疾病的种类及比例•一项多中心、开放性、上市后监测研究，纳入913例AD患者，评估了AD合并的常见疾病种类和比例1.1.FrölichL,etal.JNeurolSci.2002Nov15;203-204:137-9.19AD最常见共病：糖尿病、卒中、视觉损害•54primarystudies,eightreviewsandthreeguidelinesin1989to2014.2.BunnF,etal.BMCMed.2014Oct31;12(1):192.注：内分泌共病主要是糖尿病，脑血管病主要是卒中2。20青光眼黄斑变性卒中卒中糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Sep;22(9):952-60.AD患者常伴多种合并症占合并症总数的百分比%法国一项横断面研究，共纳入1332例痴呆患者（AD：65.5%，混合性痴呆：14.8%,血管性痴呆：7.1%,路易体痴呆：4.4%，,额颞痴呆：3.9%，其他：4.3%），平均年龄82.0±8.0岁•N=1332，痴呆患者平均伴有4.0±2.4种合并症•伴高血压患者占总痴呆人数的50.1%,肾衰竭患者占总痴呆人数的50.9%,糖尿病患者占总痴呆人数的37.3%，抑郁症患者占总痴呆人数的25.6%•Charlson合并症指数2,药物相关不良事件发生风险明显增加，67.6%的AD患者Charlsonindex2合并症总数=5306AndersenF,etal.BMCGeriatr.2011;11:58-65.P=0.50P0.001P=0.032P=0.004P=0.99各类药物使用的患者比例•一项横断面研究，纳入187例65岁及以上AD患者和200例健康对照人，其中AD患者用药比例均高于正常人223.多重用药与正常认知者相比，AD患者使用药物的种类显著更多AndersenF,etal.BMCGeriatr.2011;11:58-65.P0.001P=0.001•一项横断面研究，纳入187例65岁及以上AD患者和200例认知正常对照者，评估两组人群的用药情况23药物不良反应风险随用药数量增加而增加MagroL,etal.ExpertOpinDrugSaf.2012;11(1):83-94.•一项回顾性分析，分析了门诊、住院和自发报告数据库中实际的药物相互作用的流行病学药物不良反应发生风险分析不良药物相互作用发生率24发生风险更低发生风险更高•928例患者中有69.7%使用≥5种药物•与5种药物相比，≥5种药物患者的相关不良事件发生风险增加74%AD患者存在多重用药，不良事件风险增加LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Sep;22(9):952-60.法国一项横断面研究，共纳入1332例痴呆患者（AD：65.5%，混合性痴呆：14.8%,血管性痴呆：7.1%,路易体痴呆：4.4%),额颞痴呆：3.9%，其他：4.3%），平均年龄82.0±8.0岁，BPSD在AD患者中发病率高，精神类药物在BPSD管理中使用率同样很高MartinezC,etal.BMJOpen2013;3:e002080.精神病性症状幻觉1妄想1身份识别障碍2情感症状抑郁1情感淡漠1情感高涨1焦虑1脱抑制1行为症状异常运动行为1易激惹1激越/攻击行为1睡眠紊乱1刻板行为3食欲亢进4进食紊乱1性功能亢进41Cummings.Neurology.1997;48(suppl6):S10-S16;2MendezMFetal.JNervMentDis.1992;180:94-6;3NyatsanzaS,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2003;74:1398-402;4BurnsAetal.BrJPsychiatry.1990;157:86-94.AD患者的精神类药物使用率超过50%•与非AD患