糖皮质激素的概念和分类

•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素(glucocorticoids)为肾上腺皮质激素的一种，是临床最为常用的类固醇激素。•按作用时间的长短可分为：–短效•氢化可的松、可的松–中效•泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙(去炎松)–长效•地塞米松、倍他米松20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化：-才具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化：-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用糖皮质激素HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲强龙/美卓乐分子结构的特点和优势临床常用糖皮质激素的主要特点激素对受体的亲和力半衰期（分）半效期（h）抗炎强度（比值）等效剂量（mg）短效（8-12h）可的松0.01908-120.825氢化可的松1908-12120中效（12-36h）泼尼松0.0520012-363.55泼尼松龙2.220012-3645甲泼尼龙11.920012-3654曲安西龙（去炎松）1.920012-3654长效（36-54h）地塞米松1.130036-54300.75倍他米松5.430036-5425-350.75ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925•美卓乐为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。•强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合率有关并受其影响，尤其在剂量低于10mg...糖皮质激素的蛋白结合率比较强的松龙美卓乐fi100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0159131721252933374145495357616569737710015•美卓乐为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。•强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合率有关并受其影响，尤其在剂量低于10mg...糖皮质激素的蛋白结合率比较ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925•美卓乐的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加•对强的松龙而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加糖皮质激素的血浆清除率比较ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925临床常用糖皮质激素的主要特点糖皮质激素盐皮质激素活性糖代谢（比值）氢化可的松21泼尼松23.5泼尼松龙14甲强龙/美卓乐05倍他米松030~35地塞米松030•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的细胞作用机理•基因性调控–经典作用途径–由糖皮质激素受体介导–通过调节靶基因转录发挥作用–发挥效应相对较慢•非基因性调控–可能有多种受体、激酶、信号分子参与–效应发生时间短，往往在数秒到数分钟内发生作用糖皮质激素基因性调控机制•糖皮质激素受体（GCR）–广泛分布于各类细胞的胞浆内•通过激素-受体复合物影响靶基因转录现已知10-100个基因启动子中具有糖皮质激素反应元件（GCresponseelements,GRE）位点–直接上调或下调靶基因转录–间接通过核转录因子(如NF-B)影响相关基因表达•影响转录后过程–mRNA翻译、蛋白质合成及蛋白质分泌NF-B调节的基因•细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF•免疫受体:Ig链、TCR、IL-2R、MHCI、II•粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1•其它:NOS,金属蛋白酶•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的药理作用•抗炎作用–早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；–后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。•免疫抑制作用–对免疫过程的许多环节均有抑制作用•抗休克–多用于严重休克，超大剂量时有效，尚有争论•其他作用–刺激造血–兴奋中枢–促进胃酸和胃蛋白酶分泌增多……糖皮质激素的抗炎作用机理•抑制促炎症因子–IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF•减少炎症部位白细胞聚集•通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子–E-selectin,VCAM-1,ICAM-1•抑制烷酸产物–如白三烯（leukotriene）•降低血管通透性糖皮质激素的抗炎机制研究进展RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.认识糖皮质激素的抗炎机制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.•糖皮质激素与受体高度结合通过三种机制发挥抗炎作用：–直接基因调控激素-受体复合物进入细胞核，调节相关基因的转录–间接基因调控激素-受体复合物调节其他糖皮质激素-反应基因，包括激素-受体复合物与NF-κB的相互作用等–非基因调控糖皮质激素通过膜相关受体和二级信使产生作用糖皮质激素的抗炎机制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.•黑线表示激活•红线表示抑制•红色虚线表示抑制•红X表示阻断mRNA产生皮质醇NF-κB-活性信号TNF-α白介素-1脂多糖病毒蛋白膜结合受体细胞膜内皮细胞Iκ降解的IκB细胞质可的松2型11β-羟甾类脱氢酶非基因组激动糖皮质激素受体糖皮质激素受体抗炎症蛋白诱导抑制炎症蛋白基因信号传导抑制糖皮质激素反应单元细胞核DNA依赖性调节糖皮质激素受体NF-κB单元无mRNA蛋白质干扰机制糖皮质激素受体mRNA,HSPHSP•绿线表示激活•红线表示抑制•虚线表示抑制糖皮质激素的抗炎信号传导机制细胞素细菌病毒自由基紫外线IκB激酶皮质醇糖皮质激素受体细胞素细胞素受体化学趋化蛋白黏附分子膜联蛋白磷脂花生四烯酸MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎症白三烯通过糖皮质激素反应单元负反馈实现抑制促肾上腺皮质素释放素促阿片-黑素细胞皮质素原骨钙素增值蛋白白细胞介素-1β细胞素细胞因子受体化学趋化蛋白黏附分子胶原酶基质金属蛋白酶细胞素生长因子分裂素细菌病毒紫外线Jun-N端激酶细胞素激素分裂素内毒素抗原MAPK交互作用激酶酶钙激酶Ⅱ钙调蛋白依赖性激酶II钙蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎症转录因子RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的临床应用•替代疗法–用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症•严重感染或炎症–严重急性感染：应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗-尚有争论–防止某些炎症后遗症：早期应用可防止疤痕粘连的发生•自身免疫性疾病及过敏性疾病–自身免疫性疾病：风湿热、类风湿性关节炎、SLE、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾小球肾炎等，异体器官移植手术后的抗排异反应–过敏性疾病：荨麻疹、支气管哮喘和过敏性休克等糖皮质激素的临床应用（续）•抗休克治疗–感染中毒性休克时，有效抗菌的同时，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素•血液病–急性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发•局部应用–接触性皮炎、湿疹等糖皮质激素最常用的临床疾病糖皮质激素哮喘自体免疫疾病美国成人：2190万儿童：890万风湿性关节炎Graves病肾小球肾炎1型糖尿病多发性硬化病SLE银屑病……脓毒症RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素在肾病中的应用•原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很多免疫学范畴，目前以糖皮质激素治疗为主；•激素的治疗机理主要为抗炎作用，其次为免疫抑制作用–原发性肾病综合征–急进性肾炎–IgA肾病表现为肾病综合征者及肾功能恶化较快者–狼疮性肾炎–血管炎肾损害–过敏性紫癜引起的肾损害–肺出血-肾炎综合征何敏华,叶任高.医师进修杂志.2002;25(2):57-9.原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病糖皮质激素：肾病治疗的重要药物T－淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录P释放炎症介质•糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素的作用机理•糖皮质激素的药理作用•糖皮质激素的临床应用•糖皮质激素在肾病中的应用•糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的常见用法•一般剂量长期疗法–结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等•小剂量替代疗法–用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后•大剂量冲击疗法–抢救危重症–治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病•隔日疗法–将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，符合皮质激素的分泌的昼夜节律性肾脏病的激素治疗：冲击治疗•超大剂量、脉冲式静脉注射–用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应–优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松•适应症:–急进性肾炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)–重症狼疮性肾炎(Ⅲ型、Ⅳ型)–重症紫癜性肾炎–系统性血管炎–肾移植超急性/急性排异•甲强龙冲击治疗方案：–500-1000mg/d×3d间隔3-5天继续第2、3个疗程强的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓乐1.2-1.6mg/kg/dMP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段•极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；•其作用快速、强大，甚至直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成冲击疗法激素疗法血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL甲强龙冲击治疗的给药方式给药的各种方式-1g甲强龙连续三天静脉给药…-1g甲强龙连续三次静脉隔日给…-1g甲强龙每月一次静脉给药，连续3至6个月…1g稀释于100-250cc生理盐水，缓慢给药(至少30’)，严密观察，注意心血管系统症状。唯一适用于冲击治疗的糖皮质激素甲强龙冲击治疗的优势•MP在众多GC中，与GR亲和力最强，是泼尼松的23倍，泼尼松龙的6倍，大剂量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和（肾脏病与透析肾移植杂志2002.11（5）：440）•大剂量MP治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应在起重要作用（ArthritisRheum1998.41.761）•严格掌握冲击治疗的适