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幽门螺杆菌相关性疾病的中西医结合诊治进展张万岱南方医科大学南方医院消化疾病研究所中国广州一、幽门螺杆菌感染与上消化道疾病1幽门螺杆菌（Hp）与上消化道疾病关系密切慢性胃炎的主要病因消化性溃疡的重要致病因子胃MALT淋巴瘤的诱发因素之一胃癌的起动因子之一增生性息肉的发病可能有关2根除幽门螺杆菌是防治上述疾病的重要措施3对幽门螺杆菌感染必须及时诊断和治疗(1)非侵入性检查血清学方法、呼气试验、胃液PCR及粪便Hp抗原检测等。(2)侵入性检查(胃镜依赖方法)形态学、微生物学和分子生物学技术。1.微生物学方法2.血清学方法3.尿素酶依赖技术4.形态学方法5.基因诊断原理与分类二、Hp感染的诊断1.检测方法常用Hp检测方法的敏感性及特异性对比检测项目敏感性(%)*特异性(%)*现症感染的诊断方法细菌培养70～92100组织学检查(Warthin-Starry93～9995～99银染或改良Giemsa染色)尿素呼气试验＃90～98.989～99快速尿素酶试验＃75～9870～98粪便抗原检测89~9687~94曾经感染的诊断方法血清Hp抗体88～9986～99*此为部分文献资料报告的结果，临床中可因技术方法不同有很大的差异＃两者均为尿素酶依赖性试验2.诊断标准和根除标准临床诊断任一项现症感染诊断方法阳性可诊断为Hp阳性；科研诊断细菌培养阳性或其他任两项阳性血清学检查单独可用于大样本的流行病学调查。（1）诊断标准（2）根除Hp疗效判断用于明确是否根除时，建议选用非侵入性的尿素呼气试验、粪便抗原检查或内镜下的快速尿素酶试验；复查应在Hp根除治疗结束至少4周后进行。内镜下活检最好同时取胃窦胃体各一块粘膜。三、HP的治疗原则：(1)确定根除治疗的适应症；(2)选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范围Hp及其它细菌对抗生素的普遍耐药性。Hp的根除指征Hp阳性的下列疾病必须支持不明确消化性溃疡*√早期胃癌术后√胃MALT淋巴瘤√明显异常的慢性胃炎#√计划使用NSAIDs√部分功能性消化不良（FD）△√GERD△√胃癌家族史√个人强烈要求治疗者√胃肠道外疾病√*PU（GU或DU）：无论活动或非活动，无论有无并发症。#明显异常：指合并糜烂，中-重度萎缩，中-重度肠化生，轻-中度不典型增生。重度不典型增生应考虑癌变。△FD和GERD应根除HP的理由如前所述FD应根除Hp的理由根除Hp可以使部分患者提高生活质量根除Hp有利于胃粘膜炎症的恢复根除Hp可以降低胃癌前期病变发展成胃癌的危险性根除Hp的效益与费用相比显然利大于弊GERD应根除Hp的理由GERD患者长期应用PPI导致胃体萎缩，增加胃癌发生的危险性根除Hp可以使胃酸分泌正常，胃体炎症消失，甚至使部分萎缩逆转根除Hp可以延缓GERD复发根除Hp虽然会对某些GERD患者带来一些负面影响，但权衡利弊对需要长期抑酸治疗的GERD患者做Hp根除显然是最好的选择欧洲Hp研究小组Maastricht3Hp感染诊治指南◆根除Hp指征中增加了2条：☻特发性血小板减少症☻缺铁性贫血◆对这些患者应检测Hp，若为阳性应予根除治疗。Hp根除推荐的治疗方案一线方案：①PPI/RBC（标准剂量）+A（1.0）+C(0.5)Bid×7天②PPI/RBC（标准剂量）+M（0.4）+C(0.5)Bid×7天③PPI/RBC（标准剂量）+A（1.0）+F(0.1)/M(0.4)Bid×7天④B(标准剂量)+F（0.1）/M(0.4)+C(0.5)Bid×7天⑤B(标准剂量)+M（0.4）+T(0.75~1.0)Bid×14天⑥B(标准剂量)+M（0.4）+A(0.5)Bid×14天二线方案:①PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+M（0.4Tid）+T（0.75~1.0）Bid×7~14天②PPI（标准剂量）+B（标准剂量）+F（0.1）+T（0.75~1.0）Bid×7~14天•也可以H2受体阻断剂（H2RA）替代PPI（如：西米替丁400mg、雷尼替丁150mg、法莫替丁20mg）。但根除率可能会有所降低。•代号说明：①PPI(质子泵抑制剂):目前有埃索米拉唑(E)20mg、雷贝拉唑（R）10mg、兰索拉唑（L）30mg、奥美拉唑（O）20mg;②RBC（枸椽酸铋雷尼替丁）350mg;③A阿莫西林；④C克拉霉素；⑤M甲硝唑；⑥T四环素；⑦B铋剂（枸椽酸铋钾、果胶铋等）；⑧F呋喃唑酮。四、Hp根除失败的原因和对策1.失败原因细菌因素宿主因素环境因素细菌因素（1）Hp耐药影响rdxA基因突变→对甲硝唑耐药（30%～70%）23srRNA基因突变→对克拉霉素耐药（10%～15%）青霉素结合蛋白(PBP)-D表达改变→对阿莫西林耐药靶酶DNA旋转酶改变，gyrA基因突变→对喹诺酮耐药细菌因素（2）Hp毒力因子影响感染cagA/vacAs1菌株者Hp根除率高。（3）Hp定植部位影响胃窦和胃体交界处Hp因结构不同致生物学行为不同，对抗生素不敏感，故疗效差。PPI——胃窦Hp↓——疗效差胃体Hp↑宿主因素（1）宿主基因型的影响细胞色素P450(CYP)ZC19基因型影响PPI方案疗效；因PPI通过此途径代谢，故强代谢型者疗效差。（2）胃内pH的影响某些抗生素在酸性环境下其抗菌活性降低；如阿莫西林、环丙沙星降低10倍，头孢氨苄降低16倍；故加用抑酸剂→胃内pH↑→MIC↓、增强活性→疗效好。宿主因素（3）患者依从性的影响经济条件→→好者（根除率97.4％）就诊条件→→差者（根除率58.8％，易生Hp耐药）（4）机体免疫状态的影响患者血清白介素－4↓者疗效差。依从性宿主因素（5）性别﹑年龄的影响对甲硝唑﹑克拉霉素耐药率：女性﹥男性；老年﹥中青年（6）吸烟的影响Hp根除率：吸烟者33％；不吸烟者88％。吸烟使甲硝唑生物活性↓生物转化↑，耐药增加，疗效差。（7）不同疾病影响Hp根除率：DU﹥FD,全胃炎﹥胃窦炎;Hp耐药率：DU﹤FD。环境因素（1）生活环境经济状况﹑文化程度﹑居住条件﹑卫生习惯﹑饮用水源等。（2）治疗方法方案药物选择﹑药物剂量﹑剂型﹑服药时间﹑次数﹑疗程﹑不良反应等。（1）严格掌握Hp根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案；（2）联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；（3）加强基层医生对Hp治疗知识的普及与更新；（4）对根除治疗失败的病人,有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对Hp耐药的抗菌药如不用克拉霉素、甲硝唑，改用呋唑喃酮、阿莫西林或瑞贝克。2.克服失败的对策（5）方案不变，增加剂量或疗程：如克拉霉素250mg→500mgbid，阿莫西林500mg→1000mgbid。疗程1周→2周。（6）用RBC、铋剂对抗耐药☻RBC对抗耐药PPI三联对耐药株根除率仅57％；RBC三联对耐药株根除率仍达94%。☻铋剂对抗耐药PPI三联对耐药株根除率由90%→30%；铋三联对耐药株根除率仍保持在90%；加铋剂可使耐药变成敏感。（7）四联疗法或其他新方案☻抑酸剂+铋三联☻RBC+二种抗生素☻PPI/RBC+三种抗生素☻PPI（洛赛克40mgqid）+阿莫西林750mgqid,疗程14天（8）试用新抗生素☻利福平类药物:利福布丁(rifabutin)300mg/d+阿莫西林2000mg/d+PPI（9）探索新抗菌药☻氨基乙酸是一种氨基酸、一些细菌代谢产物→有明显抑Hp作用.☻广谱抗生素rifaximin肠道内浓聚,体外试验表明具有抗Hp活性。（10）努力研究开发Hp疫苗,让Hp感染的免疫防治变成现实。五、中西医结合研究1.Hp与中医证型的关系☺Hp相关性胃病属中医“胃脘痛”范畴;☺王立等报告Hp阳性率依次为：脾胃湿热（86.7%）胃络淤血(80.2%)肝为胃不和(74.2%)脾胃虚弱(63.2%)胃阴不足(47.9%)☺我们对113例脾虚证患者研究：脾虚夹热型Hp感染率高于脾虚夹寒型、脾胃阴虚型和脾虚肝郁型☺慢性胃病实证、热证患者的Hp感染率要高于虚证、寒证患者。因此，健脾益气、燥湿化痰、清热利湿及扶正祛邪应为治疗Hp阳性的慢性胃病的基本原则。2.中草药对Hp的治疗作用（1）体外抑菌试验结果研究者发现有杀抑Hp作用的中草药张琳等白芍、枸子、乌梅、北沙参、黄连、大黄、苦参、公丁香、黄芪、厚朴、乌药、莱服子、丹参、莪术、地榆等张万岱等三七、大黄、桂枝、元胡、连翘、党参、黄芩、白芍、乌药、黄连等王绪林等黄芩、黄连、大黄、黄柏、桂枝、地丁、玫瑰花、土伏苓、高良姜、乌梅、山楂等徐州等大黄、黄连、丹参、黄芩、甘草、生地陈芝芸等黄芩、大黄、地榆、马鞭草上述结果表明：清热、祛湿、温中等中药、尤其苦寒清热的大黄、黄连和行湿化浊的槟榔等杀抑Hp作用明显。（2）中药复方研究者方剂主要药物组成清除率(%)徐建国等清幽汤半夏、川连、黄芩、吴萸、白术、57.2%白芍、枳壳、当归、木香、砂仁等戴建林等天幽灵白头翁、黄连、黄柏、青黛、元胡、71.2%田三七、党参、白芨、香附等狄永清等清胃肠红藤、蒲公英、蛇舌草、川连、76.6%丹皮、川栋子、元胡、白芍等张伯明等胃炎宁蒲公英、地锦草、徐长卿、莪术、木香、87.5%吴朱萸、甘草等王静宁等三黄汤大黄、黄连、黄芪、白术等64.0%（3）单味中药☺宋希仁：应用大黄的醇提片治疗Hp相关性胃炎，取得了88.6％的清除率，高于大黄的水提物6倍多。☺邓世荣：等采用摈榔治疗Hp阳性的糜烂性胃炎和十二指肠溃疡，取得了68.8％的清除率，其HP根除率也达62.5％。（4）中西医结合用药研究者中西药物清除率李方跃等金铃子散+洗必泰76.7%谢俊范等复方枳术丸+痢特灵93.0%普长生等胃炎合剂：水菖蒲、丹参、没药、81.3%元胡、砂仁、痢特灵、维生素B6姚希贤等灭Hp煎剂（党参、木香、黄连、乌梅、97.4%(根除率)丹皮、白芍、丹参等）+铋三联姚希贤等120例研究结果治疗组别萎缩逆转率（%）肠化逆转率（%）灭Hp煎剂(黄连、乌梅、丹皮等)7/84/4铋三联（BMA）4/54/4灭Hp煎剂四联(上两者相加)10/11（90.90%）8/13（61.53％）Hp研究的展望Hp菌型差异与疾病（或中医证型）的关系；研究Hp的致病机理和宿主的抗Hp免疫机理；Hp耐药机制研究和临床试验，优化Hp根除方案；筛选有效的保护性抗原，通过Hp疫苗从根本上解决Hp对人类影响。ThanksNanfangHospitalGuangzhou,P.R.China