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台州中心医院放疗科应申鹏2013-10-181995年，美国疼痛学会主席提出：疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征。2000、2001年欧洲、亚太地区疼痛论坛：消除疼痛是是患者的基本权利。2002年国际疼痛研究协会（IASP):疼痛是一种疾病。据统计，超过2/3晚期癌症伴有疼痛，50%的疼痛为中度至重度，其中30%为难以忍受。癌痛治疗方法：病因治疗：手术、放射治疗、化疗、分子靶向治疗（EGFR-TKI、单抗；VEGF贝伐单抗Her2…..）镇痛药物治疗：第一阶梯、第三阶梯（阿片类）非药物治疗神经阻滞疗法及神经外科治疗镇痛药物治疗：阿片类镇痛药是具有异质性的一类化合物，对多种CNS阿片受体具有药理作用。吗啡激动剂与分泌性阿片受体结合产生镇痛作用。（吗啡、羟考酮、芬太尼）目前临床使用的阿片类药物都是μ受体激动剂，只有羟考酮也作用于κ受体。羟考酮作为阿片受体纯激动剂，它与μ受体和κ受体都可以结合，具有生物利用度高，镇痛效果好(镇痛强度是吗啡的2倍左右)。和吗啡相比，考酮的幻觉、皮肤瘙痒和恶心等症状比吗啡少。芬太尼的镇痛强度为吗啡的75~100倍。给药方式有静脉给药、透皮贴剂及口服黏膜吸收方式。患者初次使用芬太尼贴剂时，存在6~12h的镇痛延迟；在用药12~24h后达到稳态浓度。大多数患者需要每72h更换一次芬太尼透皮贴剂，但仍有15%患者可能在第三天达到终末剂量而导致疼痛加剧，针对这些患者，需考虑增加芬太尼剂量或者每48h更换芬太尼贴剂。芬太尼加热可增加芬太尼进入血液的剂量，并可能导致危及生命的呼吸困难甚至引起死亡。应避免使用致热物品，如电热毯、桑拿和热水袋；热水浴及阳光浴。体温超过38.5℃，应该立即通知医生。优点：研究显示，接受芬太尼透皮贴剂止痛的患者与接受缓释吗啡止痛的患者相比，止痛满意度更高，不良反应更轻。不良反应的定义和范围定义：不符合用药目的，或给病人带来痛苦的反应。1、副作用：药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用。2、毒性反应：药物过量时药理作用的延伸，是可预知的。3、后遗反应：停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残留的生物效应。4、特殊反应：与药理作用无关，不可预计的不良反应。实际上是阿片的受体效应阿片类药物的不良反应：胃肠道症状：恶心、呕吐、便秘中枢神经系统：嗜睡、认知功能障碍、幻觉、瞻望、呼吸抑制、痛觉过敏自主神经系统：口干症、尿潴留、体位性低血压皮肤：瘙痒、多汗阿片类药物的不良反应：阿片类药物副反应最常见：恶心、呕吐最顽固、最持久：便秘最难受：尿潴留最担心：成瘾（疼痛是抑制成瘾的天然拮抗剂，规范化疼痛治疗更不易成瘾）最可怕：呼吸抑制最易忽略：精神错乱最少见：皮肤瘙痒副作用的持续时间：短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制、尿潴留（几天或1-2周可以缓解）中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓长时间耐受：便秘不良反应治疗原则及步骤一、分清引起不良反应的原因：是来自阿片类药物的不良反应还是来自其他并发症或药物相互作用。（存在其它合并症，应该积极处理）二、确定阿片类引起的不良反应，常见的对策有如下步骤：不良反应处理改变给药途径降低药物剂量药物相互转换降低药物剂量：对中重度不良反应者，可将剂量降低25-50%。若减少剂量时镇痛效果不满意，应及时对症处理。改变给药途径：首先口服、经皮给药。次选直肠、舌下含服。最后肌注、皮下给药。药物相互转换：经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应者，应考虑药物转换。约20-30%患者经过二次至三次以上的药物转化，才能达到满意疗效。不良反应的处理：不良反应应首先要强调预防。除便秘意外，其他不良反应一般7天内可自行缓解或耐受。对症处理是目前临床最简单，最有效的方法。阿片类导致的便秘：便秘的诊断标准包括：正常饮食下排便次数小于3次/周或排便间隔时间大于3天粪便干结排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。很多因素可加重吗啡引起的便秘，如高龄、活动减少或无卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、其他药物影响。处理：预防：多食含纤维素和润肠的食物，用药同时给予缓泻剂：大黄，番泻叶3-6克一次。治疗：胃肠动力药：莫沙必利5-10mgtid粪便软化剂：乳果糖、氢氧化镁、多库脂钠、聚已二醇、蜂蜜、麻仁丸等；刺激性泻药：酚酞、矿物油（石蜡油、蓖麻油）番泻叶。微生物制剂：培菲康、米雅，纠正肠道菌群失调，改善微环境。必要时灌肠（清水、盐水）：松解粪便必要时换药缓泻剂与阿片类药物的关系研究研究显示：87%的口服阿片类药物需要缓泻剂74%的口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类的患者需要服用缓泻剂机制：各种诱因使延髓呕吐中枢的传入兴奋增加是恶心、呕吐产生的主要原因。中枢机制：1、中枢化学感受区感受血液和脑脊液中的毒性物质，传递兴奋至呕吐中枢，化疗相关性呕吐。2、内耳前庭、视觉系统直接传入冲动至呕吐中枢。3、皮质发出冲动至呕吐中枢，化学预期性呕吐、焦虑等情感因素经此途径。外周机制：各种诱因刺激胃肠道平滑肌，触发化学和压力感受器，经交感、副交感神经传入呕吐中枢。阿片类导致的恶心、呕吐：参与恶心、呕吐神经兴奋传递的神经递质主要有：5-HT3、P物质、组胺、多巴胺等。多巴胺受体拮抗剂：胃复安、多潘立酮….5-HT3拮抗剂：恩丹司琼、格拉司琼、托皖司琼、帕洛诺司琼….P物质拮抗剂：阿瑞匹坦（口服）糖皮质激素阿片类导致的恶心、呕吐：处理：预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。治疗：轻度：胃肠动力药：莫沙必利中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安重度：5-HT3受体拮抗剂：司琼类；P物质拮抗剂（未上市）必要时换药预防：初次用药从低剂量起用。避免浓烈、辛辣、异味饮食。治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mgtid或联合抗组胺药：苯海拉明25-50mgtid必要时换药阿片类导致的眩晕：发生率低，5%预防：小剂量开始使用，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿导尿，后嘱定时排尿。阿片类导致的尿潴留：预防：避免辛辣食物，选择质软软内衣，不用强碱肥皂洗澡治疗：使用抗组胺类药物：苯海拉明25-50mgtid或异丙嗪12.5mgtid；激素类：地塞米松0.75-1.5mgtid必要时换药阿片类导致的皮肤瘙痒：少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡、嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现。若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不易过高，减低用药剂量，给予绿茶或咖啡口服治疗：减少药物剂量，或减少分次剂量，或换用其他止痛药阿片类导致的过度镇静：呼吸抑制：呼吸频率《8次/分，严重时心动过缓，呼吸暂停，血压下降，直至死亡。治疗：立即停阿片类药物，给氧，呼吸兴奋剂；阿片类拮抗剂：1、纳洛酮0.4mg+NS10ml，静推，每分钟0.5ml。2、或纳洛酮0.8mg+NS250ml，静滴。3、一旦呼吸状态稳定即可减少用量，避免疼痛危象。阿片类导致的呼吸抑制：疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要患者有疼痛感、清醒就不会呼吸抑制。规范使用阿片类药物，逐步增加剂量，以达到疼痛缓解，而不会产生呼吸抑制。成瘾？成功的阿片类药物治疗是：从止痛治疗获得的收益明显优于治疗相关的不良反应。如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床的一大挑战。需要循证医学证据。