阿片类药物的剂量滴定

阿片类药物的剂量滴定福建医科大学附属第二医院放射治疗科郑建清医师概述•慢性癌痛是晚期癌症患者的常见症状，据报道约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。在我国有61.6％肿瘤患者伴有癌痛。•癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨，癌痛得不到有效控制，会加重患者的精神心理负担，影响患者的生活质量，加速肿瘤的发展。•因此，正确有效的镇痛治疗对癌痛患者非常重要。概述药物治疗是控制慢性癌痛的主要方法，正确的治疗方法可以缓解绝大多数癌症患者的疼痛。阿片类镇痛药是癌症疼痛治疗的主要药物.因每个人对疼痛的耐受程度不同，对麻醉药品的敏感度个体间差异也很大，同一个患者在癌症不同病程阶段，疼痛的程度也在变化，所以阿片类药物并没有标准用量，临床要时刻根据病人的疼痛状况增减、调整镇痛药的剂量。凡能使疼痛得到缓解并且不良反应最低的剂量就是最佳剂量。因此WHO三阶梯止痛原则提倡个体化用药，根据患者的个体差异进行镇痛药剂量滴定。迅速持续的控制疼痛最低的副作用最好的躯体和心理功能最高的患者满意度疼痛管理的目标何为“剂量滴定”？阿片类镇痛药物的疗效及安全性存在较大的个体差异，需要通过逐渐调整剂量，以获得最佳的用药剂量，来实现良好的疼痛管理。这个过程，称为剂量滴定。滴定止痛药物剂量的目的以往阿片药治疗癌痛，从低剂量开始，疼痛控制不足时，根据药代动力学原理，药物在4-5个半衰期达稳态浓度再增量25%-50%，完成口服药滴定需数天至一周以上，病人将经受长时间折磨。充分、迅速的疼痛控制，是癌痛治疗的目的，重度疼痛应在24小时内得到缓解。滴定的目的是确定药物达到治疗窗的负荷和维持剂量（也就是确定药物的合理治疗剂量），避免过高药物浓度的副作用和过低浓度的无作用。确保不同药物和剂型转换的平稳过渡全程掌握疼痛的解救剂量何时需要剂量滴定•未使用过阿片类药物的患者需要使用阿片类药物治疗；•使用弱阿片类药物治疗疗效不满意，需要使用强阿片类药物治疗的患者；•已使用强阿片类药物治疗，但因疼痛强度增加或出现新的急性痛，需要更高剂量；•由于之前长期的用药不足，需要高强度的快速干预的患者。参见：MercadanteSEuropeanJournalofPain2007引题例子：患者王某，男，53岁，确诊“肺癌右股骨转移”3月。2012年6月3日起开始在我院某科门诊服用美施康定60mgq12h长达1个月，但疼痛渐渐加重，美施康定剂量逐步增加至120mgq12h。后2012.07.15转诊180医院行股骨转移灶放射治疗及使用“唑来膦酸”抑制骨破坏治疗。放疗后3周，患者疼痛好转，美施康定剂量逐步减量至30mgq12h，并维持达2周。2012.09.03患者诉右股骨疼痛再次加重，患者自行增加美施康定剂量至90mgq12h。使用1周后，患者仍然觉得无法止痛。于是2012.09.10来院复查。医生复查ECT提示右股骨转移灶提示溶骨性破坏较2012.06.03明显好转。医生及患者家属担心病人成瘾，拒绝进一步增加美施康定剂量，还减少美施康定剂量至60mgq12h。然而病人仍不停要求医生增加止痛药剂量，经索要未果，病人自行到药店购买“泰勒宁”配合美施康定60mgq12h服用，病人自觉止痛效果可，未再增加美施康定药物剂量。问题一：如何分析上述病人的行为？问题二：病人为何使用“泰勒宁”止痛有效？问题三：病人是否成瘾？问题四：作为医生，我们该如何抉择？药物滴定前需要注意的几个问题如何区分未使用阿片类药物和已经使用阿片类药物的患者？何为“阿片类药物耐受”？如何区分阿片类药物耐药性和成瘾性？药物滴定的禁忌症有哪些？剂量滴定需熟练掌握的数据（一）口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.5~2:1美施康定：奥施康定=30mgQ12h：20mgQ12h吗啡的半衰期是3.5~4小时解救量（全天总量10%~20%）静脉注射15分钟时评估皮下注射30分钟时评估口服60分钟时评估剂量滴定需熟练掌握的数据（二）轻度疼痛（NRS1-3）阿片药物加量10-25%中度疼痛（NRS4-6）阿片药物加量25-50%重度疼痛（NRS7-10）阿片药物加量50-100%剂量滴定需熟练掌握的数据（三）阿片药物过敏或有滥用史麻痹性或机械性肠梗阻慢性呼吸功能不全肝肾功能障碍（高于2倍正常值）颅内高压，颅内肿瘤或有中枢性呼吸抑制的危险极度衰竭状态合并胆道疾病所致腹痛时，要慎用吗啡剂量滴定的禁忌症WHO式老餐美式正餐欧式快餐不同方法中式美味剂量滴定的方法WHO式老餐也就是常说的TIME法：（1）确定初始剂量：一般为30-60mg/d，每次给予5-10mg，每4小时1次，推荐给药时间：6:00、10:00、14:00、18:00、22:00，因为持续控制疼痛及避免夜间给药不便，最后一次增加50-100%的剂量。（2）增加每日剂量：根据需要24小时调整剂量1次，一般2-3天完成剂量滴定。剂量增加幅度：开始50-100%，以后25-33%。WHO式老餐（3）处理爆发痛：应用即释吗啡处理，剂量为前次剂量的25-33%。（4）提高单次剂量：若患者镇痛不理想，24小时后应提高每日剂量，一般通过增加每次给药剂量而非给药频率来实现。但由于代谢差异，约10%患者需要增加给药频率。缺点：滴定过程繁琐，滴定时间长，医务人员工作量大，病人依从性差。未使用过阿片类药物患者的口服速释药物滴定（速释吗啡）初始剂量：一般为5-10mg，最大作用在一小时内达到。如一小时仍不能镇痛，则根据疼痛强度使用第二次剂量。剂量调整：如果NRS≥7分，或较原有疼痛增强，应加量50%-100%。如果NRS≥7分，疼痛评分下降至4-6分，一小时后重复首次剂量；或NRS7分，疼痛与服药前相仿，可加量25%。如果疼痛评分下降至0-3分，则最初24小时按照当前有效剂量按需给药。如此反复至NRS≤3分后，改为每隔2-3小时评估一次，并酌情重复前次口服阿片剂量，维持NRS≤3分。等效药物转换：计算24小时阿片药物总量，换算成相应的控缓释药物，奥施康定与吗啡的剂量换算为：1:1.5-2。美式正餐NCCN成人癌痛指南未使用过阿片类药物患者的静脉（或皮下注射）药物滴定初始剂量：一般为2-5mg，最大作用在15分钟（皮下为30分钟）内达到。如15分钟（皮下为30分钟）仍不能镇痛，则根据疼痛强度使用第二次剂量。剂量调整：如果NRS≥7分，或较原有疼痛增强，应加量50%-100%。如果NRS≥7分，疼痛评分下降至4-6分，一小时后重复首次剂量；或NRS7分，疼痛与服药前相仿，可加量25%。如果疼痛评分下降至0-3分，则最初24小时按照当前有效剂量按需给药。如此反复至NRS≤3分后，改为每隔2-3小时评估一次，并酌情重复前次口服阿片剂量，维持NRS≤3分。等效药物转换：计算24小时阿片药物总量，换算成相应的口服吗啡（1:3)并换算成相应的控缓释药物。美式正餐NCCN成人癌痛指南未使用过阿片类药物的患者包括那些并非每天长期使用阿片类镇痛药物的患者未使用过阿片类药物的患者阿片耐受患者的滴定方法何为阿片类药物耐受？根据美国食品与药品监督管理局的规定，“阿片类药物耐受患者是指服用至少以下剂量药物者：口服吗啡60mg/d，芬太尼透皮贴剂25μg/h，口服羟考酮30mg/d，口服氢吗啡酮8mg/d，口服羟吗啡酮25mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1周或更长时间。”因此，不符合上述阿片类药物耐受定义的患者，阿片类药物剂量未达到上述标准并持续1周或更长时间的患者，仍作为未使用过阿片类药物的患者。美式正餐NCCN成人癌痛指南何为阿片类药物耐药性？阿片类药物用于癌痛和急性疼痛治疗的效果已得到共识，但在应用过程中又不可避免地面临着耐药性和依赖性问题。耐药性是指反复使用阿片药物后使药物药效减弱，即剂量－效力曲线发生右移。而一旦药效减弱必须要增加剂量来达到原有的治疗效果。通常所说的阿片类药物的耐药性是指镇痛作用的耐药性。阿片耐药的机制十分复杂，到目前为止尚未完全清楚。美式正餐NCCN成人癌痛指南参见：刘晓燕等，阿片耐药的系统内调节机制吗啡止痛会成瘾•耐药性特点：–是正常的生理现象。是指随反复用药之后，药效下降，维持时间缩短，需要逐渐增加剂量或缩短给药时间才能维持其治疗效果–药物需要量的提高大多与疼痛因疾病进展而加剧相一致，病情稳定的病人通常不需要增加药物剂量正确区分耐药性、身体依赖性和精神依赖性吗啡止痛会成瘾•克服耐药性的方法–可加用辅助药物；–交替使用不同类型的镇痛药；–如经放、化疗后疼痛减轻应及时递减剂量延长用药间隔时间；–也可配合其他止痛方法和给药途径。吗啡止痛会成瘾•生理依赖（身体依赖）：–药物连续使用一段时间后，突然停药或注射拮抗剂时发生一系列严重的全身反应(称戒断综合症)。–是一种正常的药理学反应，临床上可通过逐渐减量的方法来减少、停用吗啡，防止戒断症状发生。–前24小时出现烦躁不安，打呵欠、流涕、出汗或瞳孔扩大等–以后72小时出现易激动，时冷时热及体温、血压、呼吸和心率升高等。–这些症状不经治疗多数在5～14天内消失。吗啡止痛会成瘾•心理依赖（精神依赖）：–是一种心理异常的行为表现，即所谓的“成瘾”。指用药者对该药产生的非医疗目的的用药渴求感，患者往往会不择手段或不能自控的渴望得到药物。–精神依赖性的特点是有阿片类药物滥用史，用药后有欣快感并以追求欣快感为目的，甚至不择手段–用药剂量往往以克计算，停药后伴严重戒断症状而不易消除，尿液毒品化验阳性，纳洛酮催促试验阳性。吗啡止痛会成瘾•生理依赖和耐药性是应用阿片类药物的正常药理学现象，不应影响药物的正常的继续使用•国内外资料显示因治疗疼痛出现的精神依赖性发生率1%，因此过分担心“成瘾性”出现并无必要。•癌症病人所要求的是镇痛效果，而不是精神上的享受。长期口服吗啡使患者的血药浓度一直保持高的平稳水平，没有短时反复给药造成的刺激(峰谷现象)，这恰是吸毒者所不需要的效果。•临床上怕药物出现成瘾性还相当普遍，易导致用药剂量不足的状况。吗啡止痛会成瘾•对癌痛患者进行整体照护的前提下使用吗啡，病人不会发生心理依赖•要求每2～3小时注射“一针”的病人，看来似乎是成瘾。这样的病人通常有长时间疼痛控制不佳的历史，以及若干周来一直完全定时（需要每4小时一次）注射一种或多种阿片类镇痛剂但剂量不够。•在这种情况下，定时给药，一般都可能充分地控制疼痛，避免出现看着钟表要药的行为，并且最后能逐渐地改用口服制剂。即使这时也不能认为该病人成瘾。他不是为了满足心理作用，而只是为了至少缓解疼痛1或2小时才要求用阿片类药物。•大多数定时服用阿片类药物病人3-4周以后会出现躯体依赖。对于垂死的病人，成瘾不是一个难题。因为他们将继续服用吗啡直到死亡。•有些病人活的时间比预期的长得多，如果他们的疼痛消失，吗啡用量可以随之减少甚至可以完全停用。其指导原则如下：–如果一个病人，服用定时的不变剂量的吗啡，且疗效较好，已有4－8周后完全无疼痛，则可按合适的数量（值）（20%至50%不等）减少其剂量。–如果疼痛复发，增加剂量到原来的水平。–如果疼痛没有复发，病人感觉良好，7－10天后再次减少剂量。–不要延长两次剂量间的间隔时间。吗啡止痛会成瘾•针对引题例子：•我的做法：重新评估病人病史及用药情况，最后认为：病人是真的痛了，而不是成瘾。病人出现了美施康定“耐药”，而对泰勒宁却“敏感”；所以病人最后才会自觉疼痛好转，并停止索药行为。于是，撤去美施康定，更换奥施康定40mgq12h，病人止痛效果好。未使用阿片类药物患者与阿片耐受患者的滴定方法主要差别在于初始剂量的确定。未使用阿片类药物患者：根据疼痛程度确定，一般5-15mg。阿片耐受患者：计算前24小时所需口服药物总量，给予总量的10%~20%美式正餐NCCN成人癌痛指南优点：滴定迅速有效控制疼痛缺点医务人员工作量大患者依从性较差美式正餐NCCN成人癌痛指南欧式快餐欧洲姑息治疗学会EAPC阿片类药