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利奈唑胺的临床治疗价值2一、噁唑烷酮类抗菌药（oxazolidinone）——全新的化学结构噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。3二、利奈唑胺的化学结构噁唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-吗啉4全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌1体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺对下列绝大多数致病菌显示出抗菌活性下列菌株MIC90至少低于或等于利奈唑胺的敏感范围屎肠球菌（仅指VRE菌株）粪肠球菌（包括VRE菌株）金黄色葡萄球菌（包括MRSA）屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）无乳链球菌表皮葡萄球菌（MRSA）肺炎链球菌（包括多重耐药菌株[MDRSP]*）嗜血葡萄球菌化脓性链球菌草绿色链球菌•多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）：对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。1.斯沃说明书。5叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物细胞壁50s核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类THFADHFA细胞壁合成糖肽类ß-内酰胺类磷霉素类喹诺酮类DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶对氨基苯甲酸30s核糖体抑制剂四环族类(包括替加环素)氨基糖苷类DNARibosomes核糖体细胞膜Neu.Science1992;257:1064.三、利奈唑胺的作用机制与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成利奈唑胺6利奈唑胺的作用机理肽类产物起始因子mRNA30S&mRNAfMet-tRNA70S起始复合物延长因子50S30S夫西地酸林可酰胺类大环内酯类四环素氯霉素氨基糖苷类普那霉素噁唑烷酮类终止延伸循环OC3HHCNOONFONLinezolid利奈唑胺7利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成，从而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它的早期作用，是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，因此与其他类别的抗菌药物就没有交叉耐药性。利奈唑胺的作用机理81.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.5351.55952.243.435.5020406080100斯沃万古霉素P=NSP=NSP0.01(221/417)(202/387)(47/92)(39/90)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1(36/61)利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素95935.5020406080100利奈唑胺万古霉素利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示1P0.01(36/61)(22/62)MRSA肺炎1050607080901004914192429诊断后天数生存率(%)利奈唑胺万古霉素P=0.025利奈唑胺（斯沃）治疗院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.17%7%80.0%63.5%111.KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.治疗MRSA所致VAP的临床治愈率两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示145.453.748.962.236.737.735.221.2010203040506070VAP革兰阳性菌VAP金葡菌VAPMRSAVAP临床治愈率(%)万古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01斯沃12与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-55.78.97051.172.818.666.2020406080100临床微生物学MRSA成功率(%)斯沃替考拉宁P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)13临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30）1小时9.6mg/ugVS40.6mg/L穿透率(%)24%12小时2.8mg/ugVS6.7mg/L穿透率(%)42%利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25）4小时64.3ug/mlVS7.3ug/ml穿透率(%)880%12小时24.3ug/mlVS7.6ug/ml穿透率(%)320%1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.14VAP患者上皮细胞表面衬液(ELF)浓度1.BoselliE,etal.CritCareMed.2005;33:15291533.2.LamerC,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:2816.ELF:上皮细胞衬液;ND:没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520mg/L利奈唑胺*1万古霉素*2穿透(%)10018ELF平均浓度(µg/mL)ND4.5ELF峰浓度(mg/L)14.4NDELF谷浓度(mg/L)2.6ND临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异151.HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.2.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.3.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.4.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.5.GendjarSR,etal.[abstract].ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600mgq12hPO（6剂）13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO（5剂）18.316.4104骨3600mgq12hIV（2剂）15.88.660肌肉3600mgq12hIV（2剂）15.813.494脑脊液410mg/kg（600mg）IV（4-5剂）10.37.571腹膜透析液5600mgPO（1剂）11.26.961*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。利奈唑胺强大的体液和组织穿透性临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异16给药时间平均浓度比例(肺组织浓度/血清浓度)血清浓度(mg/L)肺组织浓度(mg/kg)1小时40.589.610.242小时20.045.710.293-4小时12.304.170.356小时6.872.440.3612小时6.742.770.411.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度17利奈唑胺在ELF中的浓度MIC90＝抑制90％细菌生长的最低药物浓度上皮内液血浆金葡菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）平均浓度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC9018CrucianiM,GattiGazzariniL,etal.Penetrationofvancomycinintohumanlungtissue.JAntimicrobChemother,1996,35(5):8651.关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。Cruciani等人1996年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，1小时静脉滴注万古霉素1g，肺内药物浓度持续超过MIC的时间12小时。临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑19GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)7612.Goldstain和Kitzis等最近提到，以标准剂量的万古霉素（1g每日2次）治疗，仍有40%的病人血药浓度达不到有效浓度。由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度未超过血浆浓度的20%，因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低。临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑20ArizaJ,PujolM,CaboJ,etal.VancomycininsurgicalinfectionsduetomethicilinresistantStaphylococcussureuswithheterogenousresistancetovancomycin.Lancet,1999,353(9164):1587.3.在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为：万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、β内酰胺类等合用时呈拮抗作用。由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时，其疗效降低。而异体植入如导管也可以降低万古霉素的活性，尤其在治疗GISA感染时，而去除植入物则可提高其疗效。GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)761临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑21利奈唑胺地位：ATS/IDSA2005年治疗指南：经验性治疗医院获得性肺炎1HAP/VAP/HCAP是否多重耐药的危险因素（先前用过抗生素及住院）广谱抗生素:•抗假单胞菌的第三或第四代头胞菌素•抗假单胞菌的碳青酶烯类•β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂联合：氟喹诺酮类或氨基糖苷类•利奈唑胺或万古霉素*相对窄谱抗生素:•头胞曲松•第三或第四代喹诺酮类•氨卞西林/舒巴坦•厄他培南HAP:医院获得性肺炎;VAP:呼吸机相关性肺炎;HCAP:医护相关性肺炎*如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.22WeigeltJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.92.292.994.494.588.588.090.489.7020406080100意向性处理经校正意向性处理临床可评估微生物学可评估临床治愈率(%)斯沃万古霉素P=NSP=0.033P=0.023P=0.022(439/476)(402/454)(314/338)(436/462)(394/436)(287/326)(312/330)(278/310)与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤/皮肤软组织感染*（cSSTI）*治愈随访时结果237188.655.166.9020406080100经校正意向性分析微生物学可评估疗效细菌清除率(%)斯沃万古霉素P=0.002P0.0001(125/176)(