利尿药

利尿药吴金宝300921301409级1班内容•基本概念•生尿机制•作用机理•应用•利尿药分类基本概念•利尿药（diuretics）是一类直接作用于肾脏，影响尿液生成过程，促进电解质和水的排出，消除水肿的药物。•利尿药也常用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。生尿机制•尿的生成过程包括：•肾小球滤过•肾小管和集合管的重吸收、分泌肾小球滤过•血液流经肾小球时，除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。•原尿流经肾小管和集合管时约99%被重吸收，仅1%左右的原尿成为终尿排出体外。因此，增加肾小球滤过率的药物一般不作为利尿药。•例外：由于严重心衰或休克，使肾血量显著减少，是肾小球滤过率下降引起的少尿。肾小管和集合管的重吸收与分泌•近曲小管：Na+的重吸收的主要部位。一般使用的碳酸酐酶抑制药作用较弱：抑制H+—Na+交换。•髓袢降支细段：该段上皮细胞，对水通透，对Na+和尿素不通透，因此尿液流经此段至髓袢底部，官腔内渗透压逐渐升高。肾小管和集合管的重吸收与分泌•髓袢升支粗段：在该段管腔膜上存在着Na+，K+-2Cl-共同转运载体将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。高效利尿药能选择性地阻断该转运体，因而也称为髓袢利尿药。肾小管和集合管的重吸收与分泌•远曲小管和集合管：•远曲小管近段对Na+重吸收的方式主要通过Na+-Cl-共同转运载体，中效利尿药噻嗪类主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。肾小管和集合管的重吸收与分泌•远曲小管远端和集合管腔膜：存在着钠和钾通道，管腔液中的Na+经钠通道进入细胞内，而细胞内的K+则经钾通道排入管腔液，形成K+-Na+交换。这一过程主要受醛固酮的调节，低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制K+-Na+交换，排Na+留K+而产生利尿作用。•低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道，减少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于该部位的药物均能排钠留钾而利尿，故又称为留钾利尿药。肾小管功能及利尿药作用部位作用机理•直接影响：•影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例。•间接影响：•作用于某些酶和受体；•导致尿量增加；•肾脏加快对尿的排泄。应用-常作为抗高血压用药•降低血容量•排钠利水•长期服用利尿药后，使β2受体密度下降40％•使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低•原发性高血压患者的肾上腺β2受体可达正常人的2倍•间接使细胞内Na+降低•阻止高血压患者的钠、钙交换倒流•也调节了血压分类•渗透性利尿药•碳酸酐酶抑制剂•髓袢升支利尿药•保钾利尿药一、渗透性利尿药•形成高渗，阻止重吸收•不易代谢的低分子量的化合物•能通过肾小球过滤到肾小管•不再被重吸收•例如:甘露醇甘露醇•D-Mannitol：作用特点：D-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高：使组织脱水，能降低颅内压和眼内压；在体内不代谢。经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收：在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡；导致水和电解质经肾脏排出体外；产生脱水和利尿作用。不良反应：体液电解质失调等；气温较低时析出结晶；可发生组织肿胀或坏死。二、碳酸酐酶抑制剂•促进Na+的重吸收•H+在肾小管与Na+交换•抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加•机体维持渗透压，也增加了排尿量•包括：乙酰唑胺、噻嗪类1、乙酰唑胺•乙酰唑胺（Acetazolamide）作用：治疗（青光眼、脑水肿与汞剂合用消除心力衰竭性水肿）；可口服使用；使用时间长达8-12h。不良反应：发生酸中毒（长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化体液酸性上升）；碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用直到体内重新达到酸碱平衡；利尿作用有限。起源-磺胺的副作用•现象：1937年人们便观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症。•解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致。Acetazolamide与碳酸酐酶作用发现•乙酰唑胺抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍。•1953始用于临床为碳酸酐酶抑制剂2、噻嗪类利尿药•噻嗪类的基本结构：药理作用：利尿（抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，减少Na+、Cl-的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用）、降压（用药初期通过利尿作用减少血容量而降压，后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压）临床应用：轻、中度水肿；高血压；尿崩症氢氯噻嗪•Hydrochlorothiazide6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide氢氯噻嗪的发现•磺胺化合物有利尿作用•间位再引入磺酰胺基团后：排Na+和Cl-的作用显著增强。氢氯噻嗪的发现•在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性：弱的碳酸酐酶抑制剂•当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类氢氯噻嗪的全合成氢氯噻嗪构效关系三、髓袢升支利尿药•强效利尿药呋塞米•Furosemide5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid呋塞米•结构特点：氯原子和磺酰氨基取代作用机理：作用在肾脏髓质升支部位；很强的抑制重吸收的作用；起效快；但作用时间短呋塞米不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用：能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿；有温和的降低血压的作用。呋塞米的全合成四、保钾利尿药•盐皮质激素的完全拮抗剂螺内酯、醛固酮•有抑制排钾和重吸收钠的作用