利尿药和脱水药

第28章利尿药和脱水药Diuretics&DehydrantAgents滨州医学院药理教研室：李庆忠利尿药Diuretics利尿药：能作用于肾脏，增加电解质及水分的排出，使尿量增多的药物.作用机制:离子转运抑制剂作用环节:肾小管与集合管的重吸收应用:消除水肿;高血压;尿崩症;高钙血症等的治疗.尿的生成和排出肾小球滤过;肾小管和集合管的重吸收及分泌肾小球滤过液(原尿)约180L/每天,尿量1~2L.排出代谢终产物及进入体内的异物调节细胞外液量和渗透压维持电解质平衡机制利尿药的分类：按效能和作用部位分：•高效：主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部：呋塞米，布美他尼；•中效：主要作用于远曲小管近端：噻嗪类，吲哚帕胺；•弱效：主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯，氨苯蝶啶；又称“保钾利尿药”主要作用于近曲小管：乙酰唑胺NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O5Na+213浓缩稀释浓缩4常用利尿药（一）高效利尿药（袢利尿药）呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸)COOHH2NO2SNHCH2ClO口服：口服30m起效，1小时血药浓度达高峰静注5m生效【作用特点】迅速，强大，短暂【体内过程】药理作用迅速、强大，持续时间短。使肾小管对Na+重吸收降低约20%左右，持续给予大剂量可使成人24h排尿50～60L降低肾血管阻力，增加肾血流量促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用直接扩张血管床影响血流动力学。利尿作用的分子机制图示：1.抑制Na+-K+-2Cl-共转运子→尿中Na+、K+、Cl-排出↑→稀释功能↓；髓质高渗压↓→浓缩功能↓→水的重吸收↓2.K+重吸收↓→管腔正电位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓3.输送到远曲小管和集合管的Na+↑，促进K+-Na+交换→K+排出↑4.最终排出大量的接近等渗的尿液，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出髓袢升支粗段roximalconvolutedtubule间液管腔肾小管细胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide速尿肾的稀释功能浓缩功能Ca2+Mg2+ATP【临床应用】•急性肺水肿和脑水肿：机制•其他严重水肿：•急慢性肾功能衰竭•高钙血症：•高血压：高血压危象并有液体过多时•加速某些毒物的排泄•1、利尿→血容量及细胞外液↓→回心血量↓→肺水肿减轻←回心血量↓←扩张静脉•2、利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。水和电解质紊乱:低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱中毒、低血镁。耳毒性:耳鸣、听力下降或暂时性聋合用氨基糖苷类抗生素时需注意。高尿酸血症:呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加。其他：消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等）。【不良反应】NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O5Na+213浓缩稀释浓缩4远曲小管Distalconvolutedtubule间液管腔肾小管细胞2Cl-Na+Na+Cl-K+Thiazides(中效):肾功低下效降低ATP重吸收：Na+、Cl-:12%；分泌:K+、H+*吸收与分泌受机体平衡状况调节Ca2+Na+Ca2+K+K+DecreasedurinarysecretionIncreasedurinarysecretionThiazidediureticsNa+K+Ca++Volumeofurine（二）中效利尿药氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)【药理作用】1.利尿作用：特点,温和而持久;长期应用可致低血K+;减少尿Ca2+排出.机制：作用于远曲小管近端Na+-Cl-共同子使再吸收Na+↓，Cl-↓——只影响稀释功能。不影响浓缩机制。NNSHHClH2ON2SO22.降压作用：降低外周阻力3.抗利尿作用:可治疗尿崩症，抗利尿具体机制不明。尿崩症:内分泌代谢障碍下丘脑-垂体受损--抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)分泌减少或缺乏--肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症)Thiazides:抗尿崩症作用:主要用于肾性尿崩症及加压素无效的尿崩症.NaCl的排出,造成负盐平衡—血浆渗透压—减轻口渴、口干和减少饮水量—胞外容量和尿量.【临床应用】1.水肿:1)轻,中度心源性水肿，注意强心苷中毒。2)肾性水肿：3)肝硬化腹水：与螺内酯合用。应注意补K+2高血压病：3其他：尿崩症、特发性高尿钙伴有尿结石者。1.电解质紊乱低Na+、K+、Mg2+、低Cl-碱血症等。2.高尿酸血症细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。3.高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清胆固醇和LDL，并伴有HDL的减少。4.过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎。【不良反应及防治】NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O5Na+213浓缩稀释浓缩4•作用弱，少单用，一般不作首选。•包括保钾利尿药和碳酸酐酶抑制剂。保钾利尿药螺内酯（安体舒通）antisterone氨苯喋啶（三氨喋啶)triamterene碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（醋唑磺胺）acetazolamide（三）弱效利尿药抗醛固酮利尿药(Antisterone)螺内酯(排钠留钾)醛固酮OOCH3CH3SCOCH3OCHCH3OHOOCCH2OHOPotassium-sparingdiuretics(低效)A.螺内酯(Spironolactone,antisterone)2.Actions:留钾利尿.3.Therapeuticuses:与醛固酮升高有关的水肿.充血性心衰.4.Adverseeffects:低钠血症、高钾血症1.Mechanism:竞争醛固酮受体NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管PTH:甲状旁腺激素ADH:抗利尿激素肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O1Na+324浓缩稀释浓缩5B.氨苯蝶啶及阿米洛利Triamtereneandamiloride阿米洛利氨苯蝶啶NNClH2NNH2CONHCNH2NHNNNNNH2H2NNH2氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）药理作用相似。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力↓，产生了排钠保钾的利尿作用——保钾利尿药。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。H++HCO3-H2CO3CO2+H2ONa+乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂HCO3-+H+H2CO3H2O+CO2Na+Na+BloodLumenHCO3-近曲小管ProximalconvolutedtubuleCACA重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3-：85%；Glucose、aa：100%CA:Carbonicanhydrase肾小管上皮细胞CO2碳酸酐酶:分布:眼睛睫状体上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞和大脑细胞等.抑制眼睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性乙酰唑胺:[临床用途]治疗青光眼：减少房水生成，降低眼内压急性高山病严重者出现脑水肿、肺水肿，用药以改善症状；或提前24h预防性用药。碱化尿液：促进弱酸性物质排泄纠正代碱一般不用，心衰病人用利尿药过多造成的代碱不宜补盐，可用之。SummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreaseIncreasedDecreasedIncreaseNa+K+Ca++HCO3-Na+K+Ca++VolumeofurineVolumeofurineNa+K+Ca++VolumeofurineNa+K+Ca++VolumeofurineLoopdiureticsAcetazolamidePotassium-sparingdiureticsThiazidediureticsVolumeofurineCa+excretionK+excretionNa+excretion乙酰唑胺Acetazolamide袢利尿药LoopDiuretics噻嗪类利尿药Thiazidediuretics留钾利尿药K+-SparingdiureticsSummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreaseIncreasedDecreasedIncrease消除水肿的方法：1.对因治疗：去除病因.2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食.3.采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收.4.补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压.一、心源性水肿：强心苷为主要治疗药物；氢氯噻嗪:辅助治疗急性左心衰所致肺水肿：合用高效利尿药与留钾利尿药利尿药的临床应用二、肾性水肿：肾炎、慢性肾炎及肾病综合征：限盐，限水噻嗪类加留钾利尿药急性肾衰早期及慢性肾衰：高效利尿药；三、肝性水肿：肝硬化:高效利尿药易引起电解质紊乱,加速肝衰竭和诱发肝昏迷.一般先单用留钾利尿药或与噻嗪类利尿药合用；长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病脑中风、肠癌和糖尿病等。缺镁、钾是导致心律失常的主要原因利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。利尿药的潜在危险DehydrantAgents脱水药共同特点：①静注后不易通过毛细血管进入组织②易经肾小球滤过③不被或少被肾小管重吸收④在肾小管几乎不代谢甘露醇mannitol（20%高渗液）〔药理作用〕1.脱水作用迅速提高血浆渗透压→组织间的水分向血浆转移2.利尿作用①组织脱水→血容量及肾小球滤过率↑②在肾小管中几乎不吸收→原尿渗透压↑→使近曲小管和髓袢降支细段对水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓质高渗区的渗透压↓→抑制集合管对水的再吸收。临床应用1.脑水肿、青光眼降低颅内压的首选药2.预防急性肾功能衰竭脱水可减轻肾间质水肿；阻滞水分在肾小管的再吸收，维持足够的尿量，稀释有害物质，保护肾小管免于坏死。不良反应少，注射过快有一过性头痛，旋晕，视力模糊，CHF患者可增加心脏负荷，禁用；活动性颅内出血禁用。其他脱水药山梨醇sorbitol（25%高渗液）作用同mannitol，因在肝内转化为糖元作用较弱。葡萄糖glucose（50%高渗液静注）可部分从血管弥散进入组织中，并易被代谢，故作用弱不持久。用于脑水肿和急性肺水肿。Glucose可进入脑脊液使颅内压回升引起“反跳”，与mannitol交替应用。