β阻滞剂与慢性收缩性心衰

β受体阻滞剂与慢性收缩性心衰南通市第一人民医院心血管内科王毅影响心肌功能心肌缺血左心功能不全高血压左室重构神经激素过度激活血管收缩阻抗↑心率↑心肌耗氧量↑恶性循环一、探索1.1962—1966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用2.1966—1973年，提出应关注心肌能量负荷两种不同的观点：1.通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;2.通过代谢途径，即用β阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点March1973NYHAIVMarch1974NYHAII男58y应用β阻滞剂的第一个扩张型心肌病WaagsteinFBrHeartJ1975;32:10221.1975年开始发表关于β阻滞剂治疗慢性心衰的文章2.1979年又在Lancet《柳叶刀》上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了β阻滞剂对生存率的改善作用：常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；β阻滞剂治疗组24例：常规基础上+β阻滞剂；结果：3年后常规治疗组全部死亡，而β阻滞剂治疗组25%患者生存。二、里程碑研究1.MDC研究：β阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）2.UScarvidilol研究：首个采用的β阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的多中心临床试验CIBIS-Ⅱ研究：心功能不全比索洛尔研究（Lancet1999）MERIT-HF研究：美托洛尔控释/缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究（Lancet1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响（NEnglJMed2001）受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者(n)随访年限(年)NYHA分级LVEF(%)MDC3831II–III40USCarvedilolTrials10947.5II–III35CIBIS-II26471.3II–III35MERIT-HF39911II–III40COPERNICUS228910.5IV25USCarvedilolStudy(美国卡维地洛研究)卡维地洛n=696安慰剂n=398存活天050100150200250300350400危险度下降=65%p0.001Packeretal(1996)0.50.60.70.80.91.0CIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究)1.双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究2.20个欧洲国家274个研究中心，2,647例患者3.在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)4.研究时间:1995.11.—1998.3.5.提前终止时间:March05,19986.平均随访时间:1.30.5yearsCIBIS-II主要入选标准各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能IIIorIV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18–80岁LVEF≤35%试验概况132730541412203722810200400600800100012001400病例数死亡数退出例数失访比索洛尔安慰剂CIBIS-II心功能不全比索洛尔研究设计7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9W10W11W12W13W14W15W16Week比索洛尔剂量(mg)无导入期根据患者耐受性调整剂量CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:9–131.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Bisoprolol:156deaths(n=1327)Placebo:228deaths(n=1320)logranktest,p0.0001降低全因死亡率34%(p0.0001)存活CIBISII：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低:1.全因死亡率by34%(p0.0001)2.猝死by44%(p0.0011)3.所有原因住院率by20%(p0.0006)4.因心衰加重的住院率by36%(p0.0001)P主要终点全因死亡次要终点所有原因住院心血管性死亡两者联合终点探索分析猝死心衰加重住院1739123561812339294120.66(0.54–0.81)0.80(0.71–0.91)0.71(0.56–0.90)0.79(0.69–0.90)0.56(0.39–0.80)0.64(0.53–0.79)0.00010.00060.00490.00040.00110.0001安慰剂(n=1320)(%)比索洛尔(n=1327)(%)危险比(95%CI)MERIT-HF:β阻滞剂提高心衰患者生存率卡维地洛安慰剂Packeretal(2001)月003691215182110090806070危险度下降=35%存活p=0.00013COPERNICUS（哥白尼）研究降低重度心衰(NYHAIII~IV)患者死亡危险COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率10080604020390621（月）181512卡维地洛Placebo39%(P=0.009)%生存观察时间NEnglJMed2001;344:1651-8高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%)NEnglJMed2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果危险度下降P值全因死亡率35%0.0001死亡或任何原因的住院24%0.001死亡或心血管原因的住院率27%0.0001死亡或因心衰的住院率31%0.0001CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS彻底改变了对β阻滞剂的观念三、不可取代的降低猝死的作用1.心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。2.而β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%～44%，这是其他药物所未有的，也正是β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999死亡数n=232(1个病例无法确定死因)MERIT-HF试验结果：死亡情况心衰心脏性猝死心脏性猝死心衰26%心脏性猝死33%NYHAIINYHAIIINYHAIV心衰56%其它24%其它15%其它11%64%12%59%死亡数n=103死亡数n=27CAPRICORN(摩羯星)研究1.目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响2.设计：随机，双盲，安慰剂对照3.患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）4.随访：平均1.3年CAPRICORN：全因死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportionEvent-free23%(2%,40%)P=0.031RiskReduction0.501.000.900.700.600.80Mortalityrates:Placebo15%;Carvedilol12%.Carvediloln=975Placebon=984存活CAPRICORN：心血管死亡率TheCAPRICORNInvestigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Riskreduction(4%,42%)ProportionEvent-free00.51.01.52.0Carvediloln=975Placebon=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascularmortalityrates:Placebo14%;Carvedilol11%CAPRICORN研究其它结果治疗益处p-值猝死率26%0.098心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率41%0.014心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响-受体阻滞剂更差更好1.00.50.75总计0.91CIBISII研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74过去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究荟萃分析包括15,202名患者2,243名死亡β受体阻滞剂的独特之处β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄利尿剂抗凝剂血管扩张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂AVP拮抗剂…缓解症状延缓进展预防心源性猝死●●●●●●●●●●●●●●●●???四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。——β受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础人心脏的肾上腺素能受体主要是：β1、β2和α1；其中80%为β1受体，β2受体接近20%，还有极少量的α1受体；衰竭心脏，由于β1受体选择性下调，β2受体占35～40%，α1受体上调，使衰竭心脏β1:β2:α1受体之比约为2:1:1心衰患者交感神经系统激活心脏损伤交感神经激活疾病进展比索洛尔美托洛尔布新洛尔卡维地洛2受体1受体1受体奈必洛尔累计病死率(%)018304260月10080604020061224364854PNE900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE600pg/mlTwoyearp0.0001Overallp0.0001生存率与去甲基肾上腺素心率变化与心衰死亡率关系Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率的变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)机制1.上调β-受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面β-受体密度。而且β-受体上调后的心肌对儿茶酚胺的敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防治儿茶酚胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损害，还可使耦联的β1、β2受体恢复耦联。2.延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(LVEF)，减少左室容积。显著降低左室重量。改善心室形状（椭圆化）。3.改善心肌细胞的收缩功能：长期（2～3个月）应用β-受体阻滞剂通过增加高能磷酸盐的生成。使细胞对钙离子的调节能力恢复正常。增加细胞有收缩功能的成分等作用改善心肌细胞收缩功能，从而使Frank-Starling曲线向左上移位。4.改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性下降，使心室的容量-压力曲线下移，并减慢心率，减少能量消耗，延长舒张充盈期，延长冠状动脉舒张期灌注时间，从而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒张期舒张充盈和顺应性。5.抗心律失常：β-受体阻滞剂可显著降低CHF的猝死发生率。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高峰有关。因而β-受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，β-受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。6.抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，β-受体阻滞剂有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗死的作用，益处与β-受体阻滞剂能减慢心率，减低心肌耗氧量，缓解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧。7.其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复免疫功能；抗炎、抗氧化