β阻滞剂治疗心力衰竭

β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用韦丙奇国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心心衰监护病房2017年5月内容提要一．β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从“禁忌症”到“适应症”CIBIS-IILancet1999年;353:9-13LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级，稳定6周MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级，静息时心率大于68次/分，标准治疗下稳定2周COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ级的慢性收缩性心衰β受体阻滞剂治疗心力衰竭的里程碑——3个大规模临床研究β受体阻滞剂在慢性收缩性心衰患者提高生存率、降低总死亡率比索洛尔美托洛尔卡维地洛在应用ACEI/ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率β-受体阻滞剂降低慢性收缩性心衰的猝死率药物nMortality(安慰剂β-Blocker)总死亡危险下降幅度猝死危险下降幅度Metoprolol（MERIT-HF）Bisoprolol（CIBIS-II）CarvedilolCOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHF国内外心力衰竭指南一致推荐除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，β受体阻滞剂用于所有有症状的,LVEF＜40%的心力衰竭患者（1A）β受体阻滞剂长期治疗，可以降低慢性收缩性患者的住院率，提高生存率，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）-受体阻滞剂1988的诺贝尔医学奖“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”抗心律失常药物分类类别作用通道和受体ADP或QT间期常见药物Ⅰ类：ⅠaⅠbⅠc阻滞ⅠNa++阻滞ⅠNa阻滞ⅠNa+++延长缩短不变奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺利多卡因、苯妥英钠、美西律普罗帕酮、莫雷西嗪、氟卡尼Ⅱ类阻滞β1受体阻滞β1、β2受体不变不变阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔Ⅲ类阻滞ⅠKr阻滞ⅠKr、Ⅰto阻滞ⅠKr，激活ⅠNa-S阻滞ⅠKr、ⅠKs阻滞ⅠK延长延长延长延长延长多非利特、索他洛尔替地沙米依布利特胺碘酮溴苄胺Ⅳ类阻滞ⅠCa-L不变维拉帕米、地尔硫卓其他开放ⅠK阻滞M2阻滞钠钾泵缩短缩短缩短腺苷阿托品地高辛心绞痛及心肌梗死药物治疗心肌耗氧↑交感神经兴奋剪切应力增大血小板聚集斑块破溃冠状动脉收缩血栓形成不稳定型心绞痛β受体阻滞剂阿司匹林硝酸酯类心肌梗死抗凝、溶栓钙拮抗剂冠状动脉粥样硬化狭窄他汀类11β受体阻滞剂降低AMI的心血管死亡风险FirstInternationalStudyofInfarctSurvivalCollaborativeGroup.Lancet.1986;2:57-66.400200累计心血管死亡事件100500300002368101214随机后时间（天）阿替洛尔组N=8037安慰剂组N=7990P0.04ISIS-1研究12美托洛尔显著降低AMI再梗风险TIMI-Ⅱ研究2.718.85.124.1051015202530再梗心绞痛再发发生率（%）美托洛尔组（n=720）对照组（n=714）P=0.02P0.02Circulation.1991;83:422-437.13受体阻滞剂降低非Q波心梗患者的死亡风险GottliebSS,etal.NewEnglJMed.1998;339(8):489-97.生存概率无β受体阻滞剂，非Q波心梗无β受体阻滞剂，Q波心梗使用β受体阻滞剂，非Q波心梗使用β受体阻滞剂，Q波心梗10.80.60.40.2006121824时间（月）β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----Ahlquist发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1962年----pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治疗心绞痛和高血压1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病1988年诺贝尔奖发明者英国JamesBlack爵士2000年开始应用于心力衰竭的治疗2004年----欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识内容提要二．β受体阻滞剂发挥心脏保护作用的机制1.交感神经中枢：延髓、丘脑及脊髓胸腰段侧角,通过白交通支进入交感神经节。2.交感神经节的特征：多数交感神经节距效应装置远，因此，节前纤维短，节后纤维长。3.交感神经末梢交感神经系统的组成A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配。B.反应广泛弥散：交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋。副交感神经相反，反应局限（1:1接替）C.活动广泛：交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加。D.反应选择性：各部位交感活动有差别。例：失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强，腹腔内血管收缩，其它反应不明显。E.持久性：植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性。交感神经系统末梢的分布右侧交感神经：支配心脏右侧和心室前壁左侧交感神经：支配心脏左侧和心室后壁交感神经末梢在心脏的分布心脏（窦房结、房室结、心房心室肌）β1β2正性频率、正性传导、正性肌力、心室自律性增加动脉、静脉β2扩张血管骨骼肌β2扩张血管，增加收缩力肝脏β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞β1分解脂肪支气管β2扩张支气管肾脏β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化受体介导的生理作用按“交感神经系统的活性高低”分类：1.交感兴奋：血压高、心率快、心脏做功增加，心肌耗氧量增加2.交感过度激活：心血管疾病3.交感风暴：反复发作恶性心律失常，导致猝死按“交感神经激活的时间快慢”分类：1.急性：快速心律失常、急性冠脉综合征（ACS）2.慢性：心衰、高血压交感神经系统的激活状态交感神经过度激活与心血管疾病交感神经-肾上腺系统：儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）交感神经过度激活的有害作用：引起和加重高血压诱发和加重心肌缺血，导致冠脉事件发生（心绞痛、急性心肌梗死），心律失常、猝死长期作用引起心肌重构，促使心衰发生发展-受体阻滞剂对心血管的保护作用降低交感神经张力降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制交感神经活性增高与RAAS间的相互作用降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速提高心室颤动阈值，降低猝死危险ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004β-受体阻滞剂在心血管病的应用FDA批准的适应症冠心病（心绞痛、心肌梗死）高血压心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善症状，预防SCD二尖瓣脱垂：改善症状，预防SCD其他临床适应症主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症：改善症状，降低SCD二尖瓣狭窄冠脉肌桥：改善症状儿茶酚胺增多型室速：降低SCD内容提要三．如何在心力衰竭患者用好β受体阻滞剂——心力衰竭患者β受体阻滞剂的使用时机心衰的自然病程（AHA心衰分期）A期各种危险因素高血压糖尿病高血脂风湿热B期危险因素+心脏损害无心衰症状心肌梗死、心脏扩大、心肌肥厚、LVEF↓C期危险因素+心脏损害+心衰症状+治疗有效D期晚期心衰常规治疗难以控制需持续静脉正性肌力药、机械辅助、心脏移植NYHAⅠ级NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级器质性心脏病NYHAⅣ级临床心衰阶段急性和慢性心力衰竭心力衰竭：心脏结构和功能的异常，各种合并症一组典型的症状：气短、乏力、水肿一组典型的体征：颈静脉充盈、肺部湿性啰音等急性心力衰竭：指心力衰竭症状、体征的急性发生或原有心力衰竭症状和体征的急性加重，是一种威胁生命的状态，需要及时的医疗。慢性心力衰竭：急性心衰稳定后，或逐渐发生的慢性心脏病如风心病、心肌病等合并的心力衰竭，主要表现劳动能力下降，但有急性加重和猝死危险。急性心力衰竭的基本病因1.急性冠脉综合征：急性心肌梗死或心肌缺血及机械并发症2.急性心肌病变：心肌收缩功能降低(1)急性重症心肌炎；(2)围生期心肌病；(3)理化因素所致的心肌损伤与坏死2.急性心脏瓣膜病变：感染性心内膜炎或外伤所致3.急性体循环或肺循环压力负荷过高：如高血压急症、急性肺动脉栓塞4.急性左室舒张性心衰：老年人，女性多于男性，诱因5.慢性心脏病基础上首次发生的急性心力衰竭，如慢性心脏瓣膜病、各种心肌病、陈旧性心梗等，常有诱因6.慢性心衰的急性加重：常有诱因7.急性心包病变急性心力衰竭的诱因1.生活因素：劳累、过量进水、过饱食、精神心理紧张、便秘和用力大便、酗酒、吸毒2.医疗因素：输液和输血过快或过多，不恰当应用有负性肌力作用的药物如维拉帕米、地尔硫卓、β受体阻滞剂等、各种心脏外的手术，应用非甾体类抗炎药，突然停用治疗慢性心衰的药物(特别是在较大剂量时)3.心律失常如室速、室颤、心房颤动或扑动伴快速心室率、阵发性室上性心动过速、严重的心动过缓等4.其它系统疾病的影响：（1）各种感染，尤其肺炎（2）肺栓塞（3）支气管哮喘发作（4）严重颅脑损害（5）甲状腺功能亢进危象（6）严重贫血（7）嗜铬细胞瘤（8）肾功能不全5.妊娠和分娩急性心力衰竭的病理生理压力感受器对压力升高的反应通过舌咽神经和迷走神经传入中枢交感神经干交感神经节心脏调节中枢自由水的排出减少盐的排出减少外周血管收缩1、血流动力学异常2、神经内分泌激活3、钠水潴留的表现心输出量下降，组织器官的血流供应减少？回心血流受限，组织器官的淤血水肿？特别是：肺淤血/水肿Schrier,R.W.etal.:N.Engl.J.Med.,341(8),577-585,1999急性心力衰竭的病情分析要点1.血流动力学状态和末梢循环：是否低血压/休克2.呼吸困难程度和是否缺氧：Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭3.心电学稳定性：室速/室颤、严重缓慢心律失常的危险4.内环境的稳定性：电解质紊乱和酸碱平衡失调5.临床合并症：COPD、肾功能不全、肝功能异常、贫血、大量胸腔积液、中大量心包积液、大量腹腔积液、严重感染、心律失常、肺栓塞、糖尿病等6.基础心脏病的特点及变化：如急性心肌缺血、急性心肌梗死的机械并发症、急性瓣膜病变等心源性休克1.定义：在合适的循环充盈状态下所发生的低血压伴低灌注。2.发病基础：左心衰、右心衰或全心衰的严重状态3.持续低血压：收缩压降至90mmHg以下，或原有高血压的患者收缩压降幅≥60mmHg，且持续30min以上。4.组织低灌注状态：①皮肤湿冷、苍白和紫绀，出现紫色条纹；②心动过速＞110次/min；③尿量显著减少（＜20ml/h），甚至无尿；④意识障碍：烦躁不安、焦虑、恐惧和濒死感；收缩压低于70mmHg时，可出现神志恍惚、表情淡漠、反应迟钝，逐渐意识模糊甚至昏迷。5.低氧血症和代谢性酸中毒6.血流动力学障碍：心脏指数(CI)≤2.1L·min-1·m-2。由左心衰引起者，肺毛细血管楔压≥18mmHg，由单纯右心室心肌梗死所致右心衰引起者，肺毛细血管楔压＜18mmHg急性左心衰：严重时急性肺水肿1.发病基础：各种左心受累为主的心脏病2.临床表现：突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感，呼吸频率可达30～50次/min；频繁咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿啰音