甲状腺功能减退

1甲状腺功能减退症2内容概述分类诊断治疗特殊问题32009年中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》2012年中华医学会内分泌学分会、围产医学分会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》2012年AACE（美国临床内分泌医师协会)和ATA（美国甲状腺协会）《成人甲状腺功能减退症临床实践指南》内容主要参考来源4概述5定义甲状腺功能减退症（hypothyroidism,简称甲减），是指由于多种病因造成甲状腺不能够分泌足够量的甲状腺激素，或外周组织对甲状腺激素抵抗使其不能充分发挥生物效应而引起的全身代谢减低综合征。其病理特征是粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为粘液性水肿。概述6流行病学国外报告的临床甲减的患病率为0.3%-1.0%,每年发病率为女性3.5/1000，男性0.6/1000，女性明显较男性多见；国内报告的临床甲减的患病率为1.0%，发病率为2.9/1000；概述7分类8下丘脑-垂体-甲状腺激素及调节9根据病变发生的部位分类根据病变的原因分类根据甲状腺功能减低的程度分类分类10根据病变发生的部位分类原发性甲减（甲状腺本身病变）占全部甲减的95%以上中枢性（继发性）甲减（下丘脑和垂体病变）其中由于下丘脑病变引起的称为三发性甲状腺激素抵抗综合征（甲状腺激素在外周组织发挥作用障碍）11原发性甲减常见原因：占原发性甲减90%以上自身免疫（特发性）甲状腺手术甲亢放射碘治疗根据病变的原因分类12特发性甲减自身免疫性甲状腺炎，包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎。手术后甲减甲状腺次全切除后，10年的甲减累积发生率为40%。放射碘治疗后甲减甲亢131I治疗后，第1年发生率5%左右，后每年递增1%-2%，10年的甲减累积发生率为40%-70%。根据病变的原因分类13•药物性甲减抗甲状腺药物：硫脲类、咪唑类；碳酸锂；化疗药氨氯米特可能引起甲减；干扰素治疗可能引起甲减。新药酪氨酸激酶抑制剂，最具代表性的是舒尼替尼，可通过减少甲状腺血管供应、诱导3型脱碘酶活性导致甲减。(舒尼替尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物)根据病变的原因分类14•颈部外照射：包括x线和放疗。•亚急性甲状腺炎：约10%可发生永久性甲减。•甲状腺转移癌瘤：其他部位肿瘤侵犯甲状腺。•先天性甲状腺激素合成障碍：发育不全、畸形、异位及酶缺陷。•消耗性甲减：罕见，可能在血管瘤或其他肿瘤患者中发生，原因是这些肿瘤表达3-碘化甲腺氨酸脱碘酶，加速了T3、T4的降解。根据病变的原因分类15碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关•地方性碘缺乏：发展中国家甲减的常见原因。•碘过多：乙胺碘呋酮诱发甲减的发生率为5%-22%。•普通成人：碘摄入量为150μg/d。•妊娠期和哺乳期妇女：碘摄入量为250μg/d。根据病变的原因分类16碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关普通人群：碘安全范围：尿碘（MUI100-200μg/L）；碘超足量：尿碘（MUI201-300μg/L）；碘过量:尿碘（MUI＞300μg/L）。2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：严重碘缺乏：尿碘＜20μg/L；中度碘缺乏：尿碘20-50μg/L；轻度碘缺乏：尿碘51-150μg/L；碘充足：尿碘150-249μg/L；碘超足量：尿碘250-499μg/L；碘过量：尿碘≥500μg/L。17碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关碘过多可以导致自身免疫甲状腺炎和甲减的患病率和发病率显著增加；促进甲状腺自身抗体阳性人群发生甲减；碘缺乏地区补碘至碘超足量可以促进亚临床甲减发展为临床甲减。18碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关正常人，当碘过多时，通过所谓急性Wolfff-Chaikoff效应，暂时性抑制甲状腺过氧化物酶mRNA和蛋白合成及甲状腺球蛋白的碘化作用，抑制碘的有机化，可预防甲状腺合成大量的甲状腺激素，此效应持续时间很短，然后通过所谓的脱逸现象，即通过钠碘泵的下调，降低甲状腺内未有机化的碘的浓度，因此允许TPO-H202合成系统恢复正常功能，甲状腺内的碘的有机化恢复，T3和T4的合成恢复。19碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关然而，在少数正常的个体、新生儿和胎儿、一些伴有慢性系统性疾病的病人、伴有自身免疫性甲状腺炎甲功正常的病人、Gaves病曾经用放射性碘、手术或抗甲状腺药物治疗的病人，对大量的碘的抑制效应的脱逸受限，即发生临床或亚临床甲状腺功能减退。此外，甲减发生可能和碘引起甲状腺细胞凋亡加速有关。20碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关目前无临床证据支持对碘充足地区的甲减患者应常规补充碘剂、海藻制剂或其他含碘的功能性食品，除非高度怀疑或证实存在碘缺乏。尽管妊娠期妇女可能存在缺碘并需要补碘，仍不推荐服用海藻或其他类似海产品，因其碘含量变异较大。妊娠期和哺乳期妇女在每天正常饮食基础上再补碘150μg，剂型最好是碘化钾为宜（或者含相同剂量碘化钾的复合维生素)。21根据病变的原因分类中枢性甲减先天性垂体发育不全颅咽管瘤垂体大腺瘤垂体或下丘脑肿瘤手术和照射Sheehan综合征头部损伤淋巴细胞性垂体炎等接受糖皮质激素、多巴胺和多巴酚丁胺治疗22根据甲状腺功能减低的程度分类临床甲减（overthypothyroidism）亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism）23诊断24病史甲状腺手术甲亢放射碘治疗Graves病应用抗甲状腺药物桥本甲状腺炎病史和家族史等25常见临床表现一般表现心血管系统呼吸系统消化系统甲减血液系统神经系统运动系统生殖系统26发病隐匿，病程较长，可缺乏特异症状和体征以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主要表现临床表现病情轻的早期病人可以没有特异症状典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱，或者月经过多、不孕27临床表现不常见但往往提示与严重的甲减相关的表现有：腕管综合征睡眠呼吸暂停伴或不伴高催乳素血症及溢乳的垂体增生低钠血症（低钠血症可在重症甲减发病的几周内发生)28典型病人可有表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和/或眼睑浮肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、浮肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。儿童甲减往往表现生长迟缓、骨龄延迟青少年甲减表现性发育延迟重症病人可以发生粘液性水肿昏迷体格检查29血清促甲状腺激素（TSH）血清TT4、FT4、TT3、FT3、rT3甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺微粒体抗体（TMAb）实验室诊断30实验室诊断基础TSH：原发性甲减升高，糖皮质激素、多巴胺和多巴酚丁胺可能抑制血清TSH，甚至在伴有严重原发性甲减的病人；中枢性甲减减低。中枢性甲减做TRH兴奋试验鉴别：下丘脑性甲减，TRH刺激后的TSH分泌曲线呈现高峰延缓出现（注射后的60-90分钟），并持续高分泌状态至120分钟；垂体性甲减TRH试验的TSH反应是迟钝的，呈现低平曲线（增高小于2倍或者增加≤4.0mIU/L）。31实验室诊断甲减时TT4及FT4降低先于TT3及FT3，rT3明显减低：正常甲状腺每日产生T4约80µg，人体每日合成T3约40µg，其中甲状腺仅合成8µgT3，其余32µg均由T4在外周(主要在肝脏)脱碘而得，T3的生物活性是T4的4倍左右，T4稍有下降时，肝脏功能正常，T3生成基本正常，甲减明显时，T4产生明显不足，且肝脏脱碘酶活性下降，T3减少。正常人分泌的T4中有近40%经脱碘酶生成T3，约40%生成rT3，T4转换为T3增多以代偿甲减，血rT3明显减低。32TGAb、TMAb、TPOAb：诊断自身免疫甲状腺炎的必备指标，TGAb只存在于60%的患者中，TMAb、TPOAb存在于95%的患者中，特别TPOAb最敏感，意义较为肯定。实验室诊断33轻、中度正色素性、小细胞低色素性、大细胞性贫血。血清总胆固醇升高心肌酶谱可以升高心动过缓、低电压、心包积液部分病例血清泌乳素升高、蝶鞍增大，需要与垂体泌乳素瘤鉴别其它检查34甲减的诊断思路TSH增高FT4减低TSH增高FT4正常TSH减低或正常FT4减低TSH正常或增高FT4正常或增高原发性临床甲减原发性亚临床甲减中枢性甲减排除垂体腺瘤TPOAb、TgAbMRI检查垂体和下丘脑，其它垂体激素测定甲状腺激素抵抗综合征有病史、甲减症状、体征，测血清FT4、TSH抗体阳性，自身免疫甲状腺炎抗体阴性，非自身免疫原因的甲减TRH兴奋试验伴甲状腺肿无甲状腺肿或者萎缩TSH升高且高峰延迟TSH无反应桥本甲状腺炎萎缩性甲状腺炎下丘脑病变垂体病变35治疗361.病因治疗：如禁碘、补碘、停用抗甲状腺药物等。2.甲状腺激素替代：治疗措施37制剂种类与用法：(1).左甲状腺素钠(L-T4)：推荐为首选药物剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异替代治疗药物38剂量成年患者L-T4剂量50-200µg/d，平均125µg/d,按照理想体重计算1.6-1.8µg/kg/d儿童需要较高的剂量，大约2.0µg/kg/d老年患者则需要较低的剂量，大约1.0µg/kg/d甲状腺癌术后的患者需要大剂量替代2.2µg/kg/d妊娠时的替代剂量需要增加30-50%39服药方法起始剂量和达到完全替代剂量所需时间根据年龄和心脏状态确定年轻体健的成年人，可以完全替代剂量起始，尤其是那些曾因为准备进行甲状腺癌影像检查和治疗而停药或短期漏服药物者。年龄50-60岁，无冠心病证据的患者，多从50µg/d开始，每1-2周增加25-50µg/d，直到达到治疗目标。60岁以上和有心脏病问题倾向的病人，起始剂量应为25-50µg/d或更少，每1-2周增加12.5-25µg/d，直到达到治疗目标。已知患有冠心病患者，起始剂量通常减少到12.5-25µg/d，调整剂量宜慢，防止诱发和加重心脏病。40服药方法L-T4的半衰期是7天，食物中某些成份会影响L-T4吸收,在早餐前30-60分钟或者睡前最后一餐4小时后用水服用均可,最好每日早餐前30-60分钟服用。影响L-T4吸收的因素氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、硫酸亚铁等也影响L-T4吸收，应与L-T4至少间隔4小时服用。41服药方法加速L-T4的清除的药物苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、雷米封、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物会加快L-T4代谢，可能需要增加L-T4剂量。怀孕时，75%的妇女L-T4剂量要增加。在寒冷季节应适量增加L-T4用量。42(2).甲状腺片:虽不是禁忌，但不很理想。初始剂量10-20mg/d，之后每次加量10-20mg/d，维持量60-180mg/d。(3).左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3）：作用较快，维持时间短，适用于粘液性水肿昏迷的抢救。替代治疗药物43产品特性优甲乐甲状腺片制作工艺化学合成动物甲状腺提取有效成份左甲状腺素钠T3、T4有效成份含量稳定不稳定生物利用度79.6±3.0%不确切、不稳定生物适应性好易引起总T3波动血药浓度易控制，FT3平稳不易控制，FT3不平稳疗效稳定不稳定疗效持续时间长，半衰期为7天短安全性和副作用副作用较少，较轻甲亢症状，潜在心脏病发作应用趋势广泛应用逐步L-T4替代左旋甲状腺素（L-T4）与甲状腺片的比较44甲状腺片(mg)L-T4(µg)L-T3(µg)152512.5305025601005010015075120200100180300150几种甲状腺激素制剂的对等剂量45服药后1周左右开始利尿、体重下降，而甲减其它表现明显改善及血FT4、TSH浓度恢复正常大约需1.5-2月时间。多数病人需要长期甚至终身用药。继发性甲减还需要注意病人有无肾上腺皮质功能不全，若有，应用甲状腺激素前需先补充糖皮质激素。因周围组织对甲状腺激素抵抗引起者，外源性甲状腺激素需要量很大，报道L-T4600µg/d才能达到治疗效果。疗效及疗程46AACE和ATA临床实践指南指出：原发性甲减最可靠的治疗终点是血清TSH值。非妊娠甲减患者，TSH目标值为