临床流行病学基本研究方法与技术(二)

临床流行病学研究设计类型（二）——病例对照研究福建医科大学公共卫生学院许能锋2013年9月16日上街校区第6教室分析性研究分析性研究（analyticalstudy）是检验病因假设的一种流行病学研究方法，它包括病例对照研究和队列研究。分析性研究与描述性研究同属观察性研究，但分析性研究设立了可供对比分析的对照组，而描述性研究未设立对照组。提纲（一）定义、特性及类型（二）实施原则（三）资料分析方法（四）优点与局限性（一）定义、特点及类型1．定义病例对照研究（case-controlstudy）是选择已具有所研究结局的人作为病例组，选择不具有所研究结局的人作为对照组，分别调查两组人群过去暴露于某个（些）暴露因素的比例，以判断暴露因素与该研究结局有无关联。这种方法在时间上是回顾性的，故又称回顾性研究（retrospectivestudy）。病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露结局（+）病例组（–）对照组+－+－acbd）（caa）（dbb现在过去病例对照研究方法建立于研究简史1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究——分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作——最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告——生殖因素与乳腺癌关系的研究1947年Schreck和Lenowitz——包皮环切、性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell——输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill——吸烟与肺癌的研究病例对照研究方法建立于研究简史20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系孕期服用反应停与新生儿海豹样短肢畸形的病例对照研究母亲服用反应停病例组对照组合计有12214无3888126合计5090140服用反应停比例24.0%2.2%OR=24.0%/2.2%=13.9（OR95%CI2.8-131.2）χ2=16.94P0.001。WeickerHetal（1962）DtschmedWschr.87:1593青春期少女阴道腺癌美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15～22岁过去年龄均大于25岁7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见青春期少女阴道腺癌Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表表5-2阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3Χ2自由度为1①0.534.527.1623.222.350P0.500.050.010.000010.20(不显著②)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.0注①用Pike与Morrow的配对对照Χ2检验公式。②配对t检验，=1.7岁xs病例对照研究应用实例暴露结局1儿童期养猫精神分裂症、分裂情感性疾患躁郁症【FullTorrey,etal.(2000)】2体重指数胰腺癌【SlvermanDTal.(2001)】3生理残疾地震死亡【OsakiY,etal.(2001)】4食道裂孔疝反流性食管炎【AvidanB,etal.(2001)】5染发结缔组织病【Freni-TitulaerLw,etal.(1989)】6带状疱疹病史系统系红斑狼疮【StromBL,etal.(1994)】7养猪尼帕病毒感染【AmalNM,etal.(2000)】8脐带残端涂覆印度酥油新生儿破伤风【TraversoHP,etal.(1989)】9食用腌制蔬菜食管癌【ChengKK,etal.(1992)】10跑到铺覆草皮赛马场上的肌肉骨骼损伤【HernandezJ,etal.(2001)】11直肠指检转移性前列腺癌【FriedmanGD,etal.(1991)】12他汀类药物降脂治疗痴呆【JickH,etal.(2000)】13使用对乙酰氨基酚卵巢癌【GramerDW,etal.(1998)】14植物雌激素乳腺癌【IngramD,etal.(1997)】15交叉路口上方安装反射镜铲车撞车所致损伤【CollinsJw,etal.(1999)】16男性使用安全套生殖器疣【WenLM,etal.(1999)】17锻炼身体卵巢癌【VerloopJ,etal.(2000)】18乙状结肠经筛查结肠癌【SlatteryML,etal.(2000)】19孕期补充大量叶酸和铁剂小头畸形【Abdel-SalamG,etal.(2000)】20流感疫苗复发性心肌梗死【NaghaviM,etal.(2000)】一些经典的病例对照研究实例钱宇平.阴道腺癌病因研究.见:钱宇平,主编.流行病学研究实例(第一卷).北京:人民卫生出版社.1984.p165-170.何尚浦.反应停与先天畸形.见:钱宇平,主编.流行病学研究实例(第一卷).北京:人民卫生出版社.1984.p128-133.王瑞芳.Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究.见:钱宇平,主编.流行病学研究实例(第一卷).北京:人民卫生出版社.1984.p74-86.何尚浦.高浓度氧与晶状体后纤维增生症.见:钱宇平,主编.流行病学研究实例(第一卷).北京:人民卫生出版社.1984.p68-73.曾光.月经棉条与中毒性休克综合征.见:钱宇平,李立明,主编.流行病学研究实例(第三卷).北京:人民卫生出版社.1996.176-182.王建华.口服避孕药与心肌梗死的关系.见:钱宇平,李立明,主编.流行病学研究实例(第三卷).北京:人民卫生出版社.1996.133-147.2．特性1．属于观察法2．设置对照组（有对照）3．观察方向，果→因（回顾性研究）4．通常难以证实因果联系3．分类1）按研究设计分为：⑴成组病例对照研究⑵配比病例对照研究3．分类2）按研究目的分为：⑴探索性病例对照研究⑵验证性病例对照研究3．分类3）按研究场所分为：⑴以人群为基础的病例对照研究⑵以医院为基础的病例对照研究（二）实施原则1．病例的选择⑴对疾病及其他特征的规定所选病例必须是患同一种疾病的病人。为此，疾病的诊断标准要明确统一。尽量采用国际通用或国内统一诊断标准。为了控制非研究因素的影响，增强两组的可比性，在病例的选择时，有时可对年龄、性别、民族等因素加以限制。有时还规定对象为存活病例并能清楚回答问题者，这是为了得到较可靠的信息。1．病例的选择（2）来源总体人群中全部病例或总体随机样本医院住院或门诊的病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力⑴选择原则：候选对象必须来自于产生病例的总体,与病例组的可比性;必须是经过相同的诊断方法确认不患所研究的疾病，且不处于亚临床期或潜伏期的人;有暴露于研究因素的可能,不患与研究因素有关的其他疾病;以与病例相同的方法获取暴露资料;尽可能设立多种对照。2．对照的选择⑵对照的来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等多重对照2．对照的选择2．对照的选择⑶配比使对照组在某些特征上与病例组保持一致。这些特征称为配比变量。匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用常见的配比变量有性别、年龄、种族、住址等。例如，让对照与病例同属一个年龄组，同性别等，这样，年龄和性别就不会影响研究结果。配比时不可能将一切研究因素以外的因素都进行配比，而且配比变量越多，选择对照越困难。2．对照的选择匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:5避免“匹配过度（overmatching）”3．样本含量样本含量的大小取决于下列四个因素:⑴对照人群中所研究因素的估计暴露比例Po。⑵预期与该因素有关的比值比。⑶希望达到的检验显著性水准，即统计学检验中犯第一类错误的概率α。⑷希望达到的检验把握度（1－β），β则为统计学检验中犯第二类错误的概率。成组病例对照研究的样本含量计算公式如下：20121100)()2(PPQPQPZQPZN上式中N为病例组或对照组人数，Zα与Zβ分别为α与β相对应的标准正态分布的分位数，P0，P1分别为对照组及病例组估计的危险因素的暴露比例，有时P1较难估计，也可用下式计算：)1(0001PORPPORP式中Q0＝1－P0，Q1＝1－P1，2/)(10PPP，PQ1。例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。6.27)30.068.0()30.01(30.0)68.01(68.028.1)49.01(49.0264.122N病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*nc1)cp(pp)p(p)Z)(Zp(1pc11n01012βα1:1匹配设计总对子数)p(1p)p(1ppRR)RR/(1OR)OR/(1p1/2)(pp)p(1Z/2Zmm/pM0110e22βαe4．研究因素的确定及资料收集⑴确定研究因素⑵收集资料⑴确定研究因素根据研究的目的确定研究因素的个数和具体变量。与目的有关的变量不但绝不可少，而且应该将该因素尽量分解，如吸烟与肺癌关系的研究中，除调查对象吸烟与否外，还要将吸烟再分解成吸烟持续时间、每日吸烟量、烟的种类及是否戒烟等。与目的无关的变量则一个都不要。⑴确定研究因素对每个变量要有明确的定义，尽可能采用国际或国内统一的标准。确定变量的测量方法。应尽量利用定量或半定量的测量，这样取得的信息较丰富，客观性好，且便于统计分析中进行定量分析。在调查时，还要收集姓名、性别、年龄、住址等一般资料。由一般项目、研究因素项目及调查者项目（调查人员及日期等）构成一份调查表。调查表是病例对照研究中获取信息的主要来源。⑵收集资料资料的收集方法询问：包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。查阅记录：包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。测量：包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。现场观察：根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。⑵收集资料注意事项：病例组与对照组的调查项目相同；最好有记录或材料作依据，客观指标更好；应实行质量监督以保证所收集信息的质量；对病例组和对照组要采取同样的认真态度收集资料。（三）资料分析方法资料收集后要进行审核、纠正，并对原始数