临床研究常用设计方案

临床研究常用设计方案第一节概述•研究内容：–病因与危险因素的研究–诊断性实验的研究–治疗措施的研究–预防研究–卫生经济学研究–生存质量研究•研究方法：–试验性研究–观察性研究观察性研究观察性研究不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。试验性研究试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。常用的试验性研究是临床试验，即随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验等。临床研究不同于一般临床工作临床疗效统计示意图302040100%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%疾病无效或加重（%）特异干预措施效果（%）非特异干预措施效果（%）疾病自然缓解或痊愈（%）临床总有效率临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表临床治疗性研究一般临床治疗工作目的治疗疾病，减轻患者痛苦。探讨干预措施的真实效果（有前期基础、法规限制）治疗疾病，减轻患者痛苦。诊断标准明确明确或不明确纳入和排除标准有无判效标准明确、细致可明确亦可模糊治疗方案有严格规定无严格规定患者/医者对治疗药物可知情亦可不知情知情观察期有严格规定无严格规定治疗性临床研究方案的设计•选题(申报课题)•制定临床研究方案•临床治疗与观察•总结分析，撰写报告……1．诊断标准2．病例选择（纳入标准、排除标准）3．患者知情同意4．分组5．治疗方案（各组使用的药物及干预措施、剂型、给药途径和剂量、病情变化处理方案、疗程等）6．观察项目、观察时间、疗效评定及观察记录方法人具有社会属性，直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？影响治疗性研究质量的偏倚因素(1)1.选择性偏倚（selectionbias）研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚。45302020252510250%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%A组B组疾病无效或加重(%)特异性干预措施(%)非特异性干预措施(%)疾病自然缓解或痊愈(%)选择性偏倚示意图30502020402010100%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%干预措施A组干预措施B组疾病无效或加重（%）特异干预措施效果（%）非特异干预措施效果（%）疾病自然缓解或痊愈（%）选择性偏倚示意图•2.测量性偏倚（measurementbias）主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性。影响治疗性研究质量的偏倚因素(2)•3.干扰（co-intervention）试验组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。•4.沾染（contamination）对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。•5.霍桑效应（Howthorneeffect）在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为“霍桑效应”。30302040402010100%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%干预措施A组干预措施B组疾病无效或加重（%）特异干预措施效果（%）非特异干预措施效果（%）疾病自然缓解或痊愈（%）扩大了非特异措施的效果•6.安慰剂效应（placeboeffect）是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂后，产生一些类似于治疗措施的作用，包括治疗效应或不良反应。•7.机遇（chance）随机误差或抽样误差所致的偏倚。•8.混乱（noise）是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果十分不科学和不可靠。•9.依从性（compliance）是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。患者的依从性肯定会影响研究质量，不依从率应力争控制在10%范围内。第二节临床科研设计的原则与方法临床科研设计的基本原则随机对照盲法(重复伦理)一、随机（randomization）随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中去。•目的：消除选择性偏倚•类型：随机抽样随机分配。随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法•随机分配的概念：研究对象从总体中任意抽取时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到试验组或对照组。•目的：①消除选择性偏倚。②增加组间的可比性。使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似。③经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的结果。（一）随机分配方案的产生方法1.简单随机法随机数字表、计算机随机编码、抛硬币、抽签、掷骰子等方法。2.区组随机法•能保证组间的病例数平衡，增加组间可比性•如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。区组随机的分组方法•（1）选择一合适的区组数（blocksize）：区组数即每个区组的病例数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6……，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度。•（2）根据选择的区组数，进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（B），则有六种组合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。•或每组采用随机数字表法纳入顺序1234第一组AABB第二组ABAB第三组BAAB第四组BABA第五组BBAA第六组ABBA排列组合分组示意图3.分层随机法根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素，如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分为不同组（统计学称为分层），再进行随机分配。研究对象特征二特征三特征一分层治疗组对照组治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组分层随机对照分组示意图糖尿病患者有并发症无并发症分层治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组二级高血压三级高血压一级高血压原发性高血压患者二级高血压三级高血压一级高血压治疗组对照组原发性高血压患者治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组二级高血压三级高血压一级高血压治疗组对照组慢性肾小球肾炎治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组肾病型高血压型普通型优点：该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。缺点：分层多时，需要的样本量大。适用于：多中心临床试验和需揭示混杂偏倚时。（二）随机分配方案的隐藏•即研究人员和受试对象不能预知下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。•随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。•随机分配方案的隐藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。只有随机分配与分配方案隐藏相结合才是完全意义的随机化。二、对照（control）“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。（一）对照组的类别1.同期对照（concurrentcontrol）•试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。•在多中心协作研究中，每个中心都应设有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差。2.自身对照（selfcontrol）•试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。•适用于慢性、复发性疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。3.历史性对照（instoricalcontrol）•将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。•历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。1.无干预措施（nointervention）2.安慰剂对照（placebqcontrol）空白对照示意图2020303004050100%20%40%60%80%100%无效（%）特异性治疗措施（%）非特异性治疗措施（%）疾病自然缓解（%）（二）对照措施30302020103040200%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%A组B组无效(%)特异性干预措施(%)非特异性干预措施(%)疾病的自然缓解或痊愈(%)不同药物对照疗效差异示意图3.药物（标准）对照三、盲法（blindness）•（一）盲法的分类1.单盲（single-blind）2.双盲（bouble－blind）3.三盲（trible-blind）•1.单盲（single-blind）只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处理；减少来自病人的偏倚；单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。•2.双盲（bouble－blind）受试对象和研究者双方都不知道干预措施的分组情况。双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可靠；缺点为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。•3.三盲（trible-blind）受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料分析时的偏倚；缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。•4.双模拟（双伪）有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作1种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅1种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。•治疗组用注射剂A，对照组用胶囊B，两组进行比较•治疗组:注射剂A+胶囊B模拟剂•对照组:注射剂A模拟剂+胶囊B单模拟•中医药研究的常用方法西医标准治疗中药中药模拟剂＋（二）盲法实施过程中应注意的问题•1.可行性•2.盲法的类型及方法•3.防止破密•4.制定中止盲法试验条件四、重复原则重复（replication）也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括：•①同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如，在测量血压时，一般对同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。•②多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（Samplesize）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。（计算样本量）第三节随机对照试验一、概念随机对照试验（randonilzedcontrolledtrial，RCT）是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式示意图试验效应期合格的研究对象自愿加入的合格的研究对象随机分配试验组对照组阳性结果阴性结果阳性结果阴性结果二、应用范围•（一）临床治疗性或预防性研究随机对照临床试验评价长期以来有争议的治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、药物等。•（二）在特定的条件下，可用于病因学研究•（三）非临床试验的系统工程四、随机对照试验的优缺点（一）优点1.防止选择性偏倚。2.组间可比性好。3.研究对象的诊断确切。4.盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。5.高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源。（二）缺点：1