临床研究设计与分析

临床研究设计与分析医药研究是医学工作人员探求知识，不断推进医学发展的一个重要内容，医学研究设计是医学科学研究工作过程的第一步，也是最重要的一步。一个良好的考虑周密的研究设计，不仅可使研究者能更好地发挥天赋与才能，而且也是保证医学研究结果具有科学性，高效地完成研究工作的前提；反之，一个拙劣的设计，不仅可导致研究工作的失败，甚至也可能得出违背客观规律的、荒谬的解释。怎样才能以较少的人力、物力和财力，获取准确、可靠的科学结论，搞好医学研究设计是非常关键的内容。也是应用于基础医学、临床医学、预防医学及医药卫生事业管理中，高级医卫人才成长必不可少的一门学问。医学研究设计是指在研究工作开始之前对整个研究过程的一个总构思或总按排，要搞好研究课题设计起码应具备以下基本条件：1、课题设计者应具有丰富的、扎实的专业理论和基础知识。2、纵阅本专业（学科）、相邻专业（学科）及有关边缘专业（学科）与研究课题有关大量的参考文献。3、选准新知识、新理论、新方法进行论证和探讨，提出课题。4、组建一支学科理论知识渊博、专业技术过硬的多学科专家学术队伍。从内容上讲医学研究设计分为专业设计和统计设计两个方面。专业设计主要反映研究者对专业知识把握的能力，直接影响着科学研究工作的深度和水平；统计设计主要反映研究者对统计知识正确应用的能力，它与科学研究的技术有关，直接影响着科研工作的质量。临床研究的类型一、观察性研究二、证实性研究医学研究的类型有哪些？提出问题建立假设结论分析搜集分析搜集整理整理线索观察性研究证实性研究(调查)(实验)依据证实性（干预）研究：是指研究者据研究目的从研究总体中随机抽取部分观察单位，按要求随机分配受试对象，合理安排处理因素，以对比和分析处理因素施加于受试对象后所产生反应或效应间差别的一系列研究方法。据受试对象不同动物实验干预研究临床试验实验室研究第一节观察性研究设计的意义与特点观察性（调查）研究对客观存在的研究因素加以研究分析;不能用随机分配的方法来平衡混杂因素的影响。研究者只能被动地调查分析客观实际情况。两者在设计上不尽相同，但实际工作中又难以截然分开，且经常结合使用。观察性研究可为证实性研究提供线索,证实性研究又可为观察性研究提供科学依据。第二节观察性研究常用的方法（一）据研究范围观察性研究全面调查：普查非全面调查：重点调查典型调查抽样调查抽样调查概率抽样亦称随机抽样非概率抽样碰巧抽样配额抽样滚雪球抽样案例研究（二）据研究时间观察性研究断面调查纵向研究回顾性调查前瞻性队列研究前瞻性调查历史性队列研究双向性队列研究横断面调查（cross-sectionstudy）：也称现况调查或基线调查，是在某一时点或相当短的时间内（如1天、1周或1月）对某一人群中有关疾病或临床事件的患病（或发生）状况及其影响因素进行调查分析，因此又称为现况研究或现患率研究（Prevalencestudy）。现况研究的目的是了解某一疾病或临床事件的发生状况及其影响（暴露）因素。纵向研究（longitudinalstudy）随研究方向不同，分为：回顾性调查：一般指由果推因的纵向研究。它指通过询问、检查或复查病史等方式获取该时点前与研究内容有关的暴露史，检查各组各因素暴露的比例,,经统计分析作出推断。主要用来探索事物现象间关系。如病因研究、病历总结、报表分析等。病因研究的方法常用的有病例对照研究。病例对照研究（case-controlstudy）是一种用于分析暴露（exposure）和疾病（或临床事件）之间因果关系的分析性研究方法。它选择具有所研究疾病（或临床事件）的病例组和非该病的对照组，调查他们的暴露情况，比较两组的暴露率或暴露水平间是否有差别，来推论该暴露因素与疾病或事件间有否联系。病例对照研究设计的模式见下。从研究模式可知病例对照研究有下列特点：①研究对象分成病例和对照组并不是随机分配的，而是按有无被研究的疾病或临床事件来分组，因此病例组与对照组是自然已经形成的，并不是研究者能主观控制的；②所调查的研究因素包括危险因素、预后因素及诊疗措施是研究者从现在对过去的回顾而获得的，因此属回顾性研究；③它是由果推因的研究。病例对照研究优点：①病例对照研究所需的样本含量较小，因此适宜于少见疾病的研究，如恶性肿瘤的病因和危险因素研究；②由于调查暴露情况是采用回顾方式，因此适用于长潜伏期疾病的研究，如化学因素致癌作用常需10～20年，造成科研周期过短，而病例对照研究则可以很快地出成果；③病例对照研究允许同时调查许多因素和研究疾病的联系，并可以使用病史记录作为数据的来源；④采用病例对照研究设计方案可以省人、省时、省钱，科研周期短，容易出成果。病例对照研究设计方案的缺点：①病例对照研究合理选择对照十分困难;对照组的选择系由研究者自行选择，难免产生较大偏倚;特别容易受到回忆性偏倚的影响，尤其是设计不规范的病例对照研究更易受到各种偏倚的影响，从而影响研究结果的正确性；②论证强度不及队列研究和试验性研究；③病例对照研究不能计算发病率，只能计算近似的相对危险度，用优势比来估计。前瞻性调查：队列研究（cohortstudy）是据已掌握的与研究内容有关的信息，对不同暴露因素作用于研究对象后所产生效应进行分析比较的研究方法。常用来分析暴露与疾病或临床事件之间的因果关系，验证或检验假说是否成立。它将一群研究对象按是否暴露于某因素分成暴露组与非暴露组（对照组），随访适当长的时间，比较两组之间所研究疾病（或临床事件）的发生率（发病率或死亡率）的差异，以研究证实疾病与暴露之间的因果关系。队列研究的特点①研究对象按暴露与否分组，其暴露与否在客观上已经存在，研究者是不能控制的，并且是暴露在前，疾病在后，属由因推果的研究；②研究需要有一段纵向的随访期，病例和对照在随访期内逐渐自然形成，未经选择.因此队列研究是一种前瞻性的研究或纵向的随访研究；③能直接计算两组的发病率、死亡率和相对危险度，并且可以调查一个暴露和多个结局（疾病或临床事件）间的关系。过去现在将来收集队列随访收集队列随访回顾性队列前瞻性队列回顾性和前瞻性队列研究示意图队列研究按研究时间不同分为：①前瞻性队列研究（prospectivecohortstudy）历史性队列研究（historicalcohortstudy）是指在研究开始前，观察对象就已经进入研究起点，即观察对象是在过去某个时间进入队列的。其研究对象的确定和分组是据进入队列时暴露的状态进行的，研究结局是以前瞻性方向进行，但研究方法是回顾性的。②回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy），前瞻性队列研究（prospectivecohortstudy）也称随访研究（follow-upstudy），是据研究开始时的状态分组，随访一段时间，获取研究结局，它是队列研究的基本形式。一般前瞻性队列研究设计比较合理，收集的资料常正确可靠，而回顾性队列研究常采用过去为其他目的收集的资料，因此质量常受到影响。所谓“发病率研究（incidencestudy）”，即在无该病的易感人群中，随访观察到某一时点，统计新发病例数，获得发病率的资料，实质上也是队列研究的一种。队列研究设计在临床研究中应用甚广，不论在病因和危险因素的研究、预后和预后因素的研究、防治效果远期疗效的考核等都可以应用，特别是在预后研究及病因危险因素研究中有重要的价值。队列研究设计的优点：①可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入/排除标准以及观察指标与项目等都可做到标准化，因此论证强度高，可靠性强。但暴露的接触与否是自然形成的，并不能由研究者控制，这是和试验性研究最大的区别；②由于设计方案是暴露在前，患病（结局）在后，因此确定暴露没有偏倚，因此获得的结论可靠性强；由于前瞻性随访观察，不易有回忆性偏倚；③可研究暴露因素和多个结局（疾病或临床事件）的关系；④可直接计算发病率和相对危险度，因果关系颇为明确。队列研究设计的缺点：①在发病率很低的疾病往往需要很大的样本数，并且有些暴露因此从接触到发病需要很长的潜伏期，因此费时、投入人力、物力、财力较大，不适用于罕见疾病的研究；②容易发生失访偏倚，因为样本数很大，又要经过长期的随访期，因此不免有失访，如失访率在10%以上就可能会影响研究结果；③由于随访时间较长，在此过程中会发生许多事件或因素，最后出现的结果很难判定。第三节观察性研究设计的内容一、调查计划的内容（一）明确调查目的和指标1.了解样本信息来推论总体特征2.掌握和探索变量间的相互关系调查目的要明确、具体目的是确定调查指标的依据，调查指标又是调查目的的具体体现。（二）确定调查对象和观察单位质量诊断标准纳入标准（inclusioncriteria）排除标准（exclusioncriteria)样本含量估计1.容许误差（δ）2.第一类错误α的大小3.变异指标的大小（三）明确调查方法和调查方式直接观察法面对面采访法自填追踪调查（四）确定调查项目拟定调查表调查项目分析项目备考项目开放式封闭式半封闭式（五）拟定调查组织计划二、清理分析计划资料核查资料汇总设计统计分析表组织计划第四节几种常用的抽样方法及样本含量估计单纯随机抽样系统抽样整群抽样分层抽样第五节调查质量的控制选择性偏倚信息偏倚混杂偏倚