1.陆权-培训前言小儿急性呼吸道感染

全国基层医疗机构抗菌药物合理应用儿科专业培训项目陆权上海交通大学附属儿童医院培训内容小儿病毒性呼吸道感染陈慧中小儿急性呼吸道感染陆权儿童侵袭性肺部真菌感染赵顺英儿科常见腹腔感染抗菌疗法黎沾良小儿脓毒症抗菌药物治疗刘春峰手足口病的诊断与治疗邓力麻疹、风疹、腮腺炎、流感和人禽流感、感染性腹泻、血液病相关感染······前言ARTIs仍是我国小儿首位的感染性疾病，也是抗菌药物使用频率最高、用量最多、使用不规范和欠合理的疾病WHO2005年3月26日Lancet杂志儿童死亡病因评估报告（2000～2003）全球每年死亡儿童1060万5岁以下儿童的死亡73％归因于6种疾病，依次是肺炎（19%）、腹泻（18％）、新生儿肺炎和脓毒血症（10％）、早产（10％）、疟疾（8％）和围产期窒息（8％）急性呼吸道感染的重要性肺炎---被遗忘的儿童杀手----UNICEF/WHO,2006TheUnitedNationsChildren’sFund(UNICEF)/WorldHealthOrganization(WHO),2006.TheUnitedNationsChildren’sFund(UNICEF)/WorldHealthOrganization(WHO),2006.肺炎——被遗忘的儿童杀手----UNICEF/WHO,2006TheUnitedNationsChildren’sFund(UNICEF)/WorldHealthOrganization(WHO),2006.15个国家儿童肺炎病例占全球的3/4----UNICEF/WHO,2006发展中国家仅一半肺炎患儿得到正确治疗----UNICEF/WHO,2006全球95%小儿CAP在发展中国家--BullWHO，2004，82：895＜5yARTIs是儿童期死亡首要原因61-01年间2200项小儿肺炎研究发展中国家CAP中位发病率0.28次/儿童.年（0.21～0.71e/cy），相当于1.507亿/年新发CAP，其中7~13%（1100～2000万）为重症肺炎而需住院发达国家＜5yCAP中位发病率0.026e/cy，仅是发展中国家1/10发展中国家小儿肺炎发病率可被用以评估＜5y小儿CAP全球发病率我国小儿肺炎病死数约占全世界7％死亡的绝对数占了西太平洋地区2/3肺炎死亡中75％是婴幼儿，85％发生在农村和边远地区我国小儿ARTIs和肺炎现状32.464.373.0134.8148.7192.8193.4630.7673.6773.60.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0痢疾颅内出血神经管畸形溺水意外窒息腹泻先天性心脏病出生窒息早产或低出生体重肺炎肺炎在中国王艳萍等.中华预防医学杂志2005;39(4):260-264；中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志2007;45(2):83-90肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因肺炎链球菌是出生20天后各年龄期儿童CAP的首位病原菌（1/10万）中国5岁以下儿童前十位疾病死因比较2232.464.373.0134.8148.7192.8193.4630.7673.6773.60.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0痢疾颅内出血神经管畸形溺水意外窒息腹泻先天性心脏病出生窒息早产或低出生体重肺炎抗菌药物合理使用的必要性抗菌药物不合理使用的现状Wise估计（BritMedJ,1998,317:609）人类使用抗菌药物产量一半，80%用于社区，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率20~50%动物使用抗菌药物产量的另一半，80%为预防性使用和促生长使用，不合理率40~80%我国人用抗菌药物和动物使用抗菌药物重叠抗菌药物不合理使用的现状抗菌药物使用主要人群是15岁以下儿童和65岁以上老人WHO基本药物和医政部主任Quick博士（The23rdICP）中国1/2儿童出现咳嗽、流涕症状就使用抗菌药物，其中真正需要使用者仅25%抗菌药物不合理使用的现状上海、北京儿童医院资料（1999年）门诊就诊者已使用抗菌药物者80~85%，普通感冒90~98%使用抗菌药物，肺炎者达100%重庆儿童医院（1996~2001年）抗感染药物占药品47%（抗菌药物38%），62%门诊处方含抗菌药物，普通感冒95%使用抗菌药物，门诊补液95%为抗菌药物，有细菌学资料者仅0.18%中华儿科杂志，2002，40（8）：467抗菌药物应用不合理的类型类型构成比(%)1.治疗病毒性或非感染性疾病12.692.用作退热药8.983.无预防用药的适应症9.384.选用的抗菌药物不恰当5.875.术前用药时间太长22.046.术后用药时间太长29.827.治疗疗程太短(频繁换药)6.238.治疗疗程太长3.359.伍用3种以上抗菌药物无协同作用或有禁忌1.2010.严重药物反应1.44合计100.00抗菌药物可以诱导细菌耐药抗生素是细菌等微生物在生长末期产生的次级代谢产物，以抑制自身蛋白质合成和酶活性，节约能耗，为进入静止期作好准备。同时抑制和杀灭其它微生物，保证其本身生存细菌与细菌间微生物质相互耐受和抵御，构成了细菌间自然抗生现象20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上21世纪初预言威胁人类健康的医学问题之一是耐药菌感染抗菌药物使用与PNSSP——欧洲1996–1997Felminghametal.JAntimicrobChemother2000;45:191–201Carsetal.Lancet2001;357:1851–185338.532.528.826.7241813.58.90102030405060确定每日用药剂量/1000/dayPNSSP%法国西班牙葡萄牙比利时意大利英国德国荷兰抗菌药物可以诱导细菌耐药日本1974GAS62%对红霉素耐药，其使用量占抗菌药物总量22%1988GAS＜2%对红霉素耐药，其使用量占抗菌药物总量8%PRSP近期频繁使用β内酰胺类PRSP增加6倍，SMZco7倍，大环内酯类12倍抗菌药物和细菌耐药抗菌药物作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药耐药产生—新抗菌药物研制使用—新耐药产生—更新抗菌药物研制使用……这种循环可能吗？可能持续吗？？当前对策：研发新的抗菌药物新抗菌药物的研发能否赶上抗菌药物耐药的进化？S.aureusPenicillin[1950s]Penicillin-resistantS.aureusMethicillin[1980s]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin[1990s][1997]Vancomycin(glycopeptide)-intermediateresistantS.aureus[?]有效和安全、耐药的低潜在性是抗菌药物合理使用最基本原则机体吸收分布代谢排泄抗菌药物致病菌抗菌作用耐药吞噬作用感染不良反应抗菌药物合理使用内涵抗菌药物使用指征（包括预防使用）抗菌药物选择抗菌药物剂量与每日使用次数（ＰＫ／ＰＤ）抗菌药物使用途径抗菌药物联合使用抗菌药物疗程抗菌药物使用指征明确使用抗菌药物的目的是杀灭或抑制病原微生物，以期有效控制感染正确诊断，尽可能确立病原学是合理选用抗菌药物的基础无论发达国家或发展中国家，初始治疗均是经验性的，我们不可能等待病原学检测而延搁治疗经验性选择抗菌药物，除了个人经验、他人经验外，更重要是设计严格、多中心、系统研究总结经验和当地细菌耐药的动态情况，要结合患儿年龄、病情、临床特点等，而不是盲目的习惯性地使用抗菌药物减少IAT的6点策略（Kollef）请感染病学专家会诊制定抗菌药物使用指南以规范用药，可以借助计算机筛选优化抗菌药物联合使用以降低治疗失败率抗菌药物循环处方和定期轮换尽快明确病原微生物采取措施在社区和医院内减少并控制耐药菌流行小儿抗菌药物应用警示《抗菌药物临床应用指导原则》氨基糖苷类有明显耳、肾毒性，小儿应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其它毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治过程中严密观察不良反应，有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药万古霉素和去甲万古霉素也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用关于氨基糖苷类抗菌药物在儿科应用耳毒性问题内耳外淋巴液中浓度为其它组织670倍，半衰期延长1.5~2倍，达11~12小时庆大霉素峰值浓度5~12mg/L，＞12mg/L就可能致聋丁胺卡那峰值浓度15~25mg/L，＞30mg/L就可能致聋耳毒性与剂量有关一般剂量（2.8%）大剂量（44%）与个体特异性有关，与线粒体DNA1555位点突变有关氨基糖苷类全身给药后毒性反应的相对频数抗菌药物耳蜗前庭肾脏链霉素++++++++双氢链霉素++++++++新霉素++++++++++卡那霉素+++++++庆大霉素++++++妥布霉素+++丁胺卡那霉素+++++++奈替霉素+++紫罗霉素++++++四环素可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下小儿喹诺酮类抗菌药由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人小儿抗菌药物应用警示《抗菌药物临床应用指导原则》莫西沙星对儿童和青少年的疗效和安全性未确定光毒性，心电图QT间期延长，眼毒性视网膜萎缩，通过胎盘致生殖毒性（流产、幼鼠体重减轻）莫西沙星关节毒性众所周知，喹诺酮类可造成未成年动物承重关节软骨病变。兔静脉给20mg/kg，可观察到幼兔骨骼畸形，这与已知的喹诺酮类对骨骼发育的影响是一致的喹诺酮类抗菌药物毒理研究过多选择静脉途径过多使用广谱抗菌药物大部分患儿在门诊每日1次静脉使用β内酰胺类抗菌药物，不符合药效学的要求，时间依赖性抗菌药物要使TMIC达到40%~50%，除头孢曲松外均应每6～8小时用药一次抗菌药物不合理使用的现状•中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会分别于1999年和2001年制定了《小儿急性上、下呼吸道感染抗生素合理使用指南》•2004年中华医学会、中华医院管理学会、药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会制定《抗菌药物临床应用指导原则》•04年8月9日，卫生部、国家中医药管理局、解放军总后勤卫生部正式发布施行《抗菌药物临床应用指导原则》•各地医学会制定了《抗菌药物临床应用指导原则的实施细则与管理办法》•2006年制定了《儿童社区获得性肺炎管理指南》•2008年卫生部办公厅《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号控制耐药的策略制定指南，提倡合理使用抗菌药物，堵绝滥用减少/取缔人用抗菌药物用作动物促生长素强化行政法规和政策，加强处方管理医生、患者、家长广泛的教育耐药监测，建立参考实验室，耐药通报隔离—消毒，从我做起新抗菌药物研制和使用，酶抑制剂选用，外排泵抑制剂使用，循环处方和策略性更换抗菌药物疫苗研制和使用，基因工程技术（externalguidesequences，EGS）破坏耐药基因