HER2阳性胃癌治疗的现状与优化 - 副本

HER2阳性胃癌治疗的现状与优化主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗HER2-胃癌重要的生物标志物HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一2HER2阳性胃癌是独立胃癌类型4HER2可能参与肠型胃癌的发生发展31HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子33权威指南建议胃癌患者常规进行HER2检测5HER2参与肠型胃癌的发生发展G/N:正常胃窦粘膜；G/IM：胃粘膜上皮化生；G/LG-IEN：胃低级别上皮内瘤变；G/HG-IEN：胃高级别上皮内瘤变；GC：胃腺癌；IHC：免疫组织化学；SISH：银增强原位杂交在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达，而且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2的过表达率也显著增加MatteoDassan,etal;Histopathology2012,61:769-776HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5(年)生存率0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P0.001HR=1.56(95%CI,1.23-1.99)(年)生存率HER2IHC3+亚组患者的OS较其他亚组差；HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者VS.HER2阴性患者的OS显著较差；表明HER2阳性可能与早期胃癌患者的预后较差显著相关中位随访12个月KurokawaY,etal..2012ESMOAbstract677P多项研究表明胃癌中HER2过表达可提示差的预后HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子研究设计：一项比较化疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗胃癌或胃食管结合部癌患者的III期研究，共入组594例患者，其中化疗联合曲妥珠单抗组298例，化疗组296例，主要终点为总生存期ToGA研究显示赫赛汀显著延长HER2阳性（IHC3+或FISH+）患者的中位总生存期(OS),亚组分析中对HER2强阳性患者(IHC3+或IHC2+/FISH+）中位OS延长至16个月，死亡风险降低35%，该研究显示HER2是明确的胃癌靶向治疗疗效预测因子BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697HER2阳性*：IHC3+或IHC2+/FISH+专业资料，仅供医学药学专业人士参考HER2阳性胃癌多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治疗基础；在胃癌治疗领域，曲妥珠单抗的出现建立了HER2阳性胃癌的概念，即HER2阳性胃癌是一种独立的胃癌类型BokuN.GastricCancer.2014,17:1-122013版NCCN指南建议常规HER2检测对于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，需要进行经免疫组化法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤HER2过表达评价，以进行曲妥珠单抗治疗2013版NCCN临床实践指南_胃癌2012版卫生部胃癌诊疗临床路径建议常规HER2检测2012版卫生部胃癌诊疗临床路径Rui-huaXu,Miao-ZhenOiu,Yi-xinZhou,Xin-keZhang,FangWang,Jian-YongShao,YingJin,ZhiqiangWang,ShengDongZhang,FenghuaWang,Yu-hongLi;DepartmentofMedicalOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou,ChinaGeneralPosterSessionTherelationshipbetweenHER2expressionandLaurenclassificationinChinesegastriccancerpatients中国胃癌患者HER2表达与Lauren分型的关系2014GeneralPosterSession,Abs4065.背景与方法背景肠型胃癌预后好于弥漫型胃癌，且肠型胃癌HER2阳性率较高,不过HER2的预后价值仍有争议。本研究的首要目的是探索HER2表达与Lauren分型之间的关系，我们还将在不同HER2表达状况和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差异。2014GeneralPosterSession,Abs4065.•方法₋共838例来自本中心所有分期患者被纳入研究₋全部患者通过免疫组化（IHC）检测HER2,IHC结果为2+时检测采用FISH检测基因扩增水平,FISH阳性的定义为HER2/CEP17比值≥2₋按照欧洲药品管理局标准，检测显示IHC3+或IHC2+/FISH+即为HER2-阳性，而IHC0和IHC1+及IHC2+/FISH–即为HER2阴性。₋Lauren分型由2名病理学家负责完成。基线特征（1）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+性别0.0010.176男242(43.7)216(39.0)96(17.3)486(87.7)68(12.3)女185(64.7)68(23.9)31(10.9)258(90.8)26(9.2)年龄0.0010.001≤59269(62.7)104(24.2)56(13.1)398(92.8)31(7.2)59158(38.6)180(44.0)71(17.4)346(84.6)63(15.4)分期0.0010.406Ⅰ68(47.9)60(42.3)14(9.8)131(92.3)11(7.7)Ⅱ96(41.7)102(44.3)32(13.9)203(88.3)27(11.7)Ⅲ215(56.9)95(25.1)68(18.0)335(88.6)43(11.4)Ⅳ48(54.5)27(30.7)13(14.8)75(85.2)13(14.8)2014GeneralPosterSession,Abs4065.基线特征（2）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+分化程度0.0010.001低分化/印戒细胞癌427(86.4)22(4.5)45(9.1)474(96.0)20(4.0)中高分化0(0)262(76.2)82(23.8)270(78.5)74(21.5)肿瘤部位0.0010.001近端110(35.9)146(47.7)50(16.3)251(82.0)55(18.0)远端276(59.1)128(27.4)63(13.5)346(93.4)31(6.6)全胃41(63.1)10(15.4)14(21.5)57(87.7)8(12.3)2014GeneralPosterSession,Abs4065.结果：HER2表达与Lauren分型之间的关系HER2表达IHC0IHC+IHC++IHC+++FISH-FISH+弥漫型2681034727肠型11260401953混合型495114762014GeneralPosterSession,Abs4065.不同Lauren分型和HER2状态患者的生存状况病例数mOSP值肠型HER2-21234.0肠型HER2+7225.3弥漫型HER2-41827.6弥漫型HER2+919.20.0012014GeneralPosterSession,Abs4065.结论肠型胃癌HER2阳性比例更高HER2阴性的肠型胃癌患者生存期更长，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存期最短结合Lauren分型和HER2状态可能成为一个更好的预后因子2014GeneralPosterSession,Abs4065.主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗小分子一般为化学药物(~400Da)特异性程度较大穿透细胞膜无法标记免疫系统破坏的细胞抗体一般为大分子蛋白(~150000Da)高度特异性无法自由地穿透细胞膜可标记免疫系统破坏的细胞(ADCC)AktPDK1细胞表面受体AktPDK1RASSosGrb2RafPI3K细胞表面受体RASSosGrb2ShcRafPPPPPPPI3KShcAdjei,Hidlago.JClinOncol2005;23:5386–5403.El-Sahwietal.BrJCancer2010;102:134–143.ADCC=抗体-依赖细胞的细胞毒性以HER2为靶点的药物：拉帕替尼vs.曲妥珠单抗不同的作用机制主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗LOGIC：拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ腺癌——无OS获益主要终点：OS(PEP人群)HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.•组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病•当地/中心HER2阳性*•可测量或可评估疾病•ECOGPS2•既往未接受姑息化疗•N=487奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14安慰剂qdD1-21n=238R奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14拉帕替尼1250mgqdD1-21n=249*FISH确认HER2扩增1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS时间(月)治疗期间最大级别不良事件汇总(任一组发生率20%)CapeOx+拉帕替尼(n=270)CapeOx+安慰剂(n=267)所有3级4级5级所有3级4级5级所有943466882693腹泻58121129300恶心4960043200呕吐4460136400食欲下降4141032300乏力2451021410皮疹210007000手足综合征2010013100LOGIC：拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.OSBangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.PFS时间(月)LP(n=132)：中位5.4个月P(n=129)：中位4.4个月HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.24410102030400.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0051015202530354045时间(月)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)随机接受L+P(n=132)和P(n=129)治疗；主要终点为OSTytan：紫杉醇拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究—OS