多器官功能障碍和衰竭

(Multipleorgandysfunctionandfailuresyndrome,MODS/MOF)多器官功能障碍和衰竭(Generalintroduction)第一节概述1910（Ⅰ战）血量减少，循环衰竭1940（Ⅱ战）急性肾衰1968（越战）休克肺1973年Tiluey相继发生的系统衰竭（sequentialsystemfailure)1975年Bauce多器官衰竭（MOF）多系统器官衰竭（MSOF）1991年多器官功能障碍综合症(MODS)MODS概念产生的历史背景(HistorialoriginofMODSconcept)概念多器官功能障碍综合症（multipleorgandysfuctionsyndrome,MODS）原无器官功能障碍的人，在严重创伤、感染、休克复苏后，相继出现两个以上的系统或器官功能障碍的临床体证时，称为多器官功能障碍综合症。1991第三届国际休克年会Septicemia/septicshockSIRSMODSMSOF多系统器官衰竭（multiplesystemorganfailure,MSOF）病人在严重创伤、感染、休克或复苏后，原无器官功能障碍的患者短时间内出现两个或两个以上的系统器官衰竭。注意（1）MODS和MSOF没有本质区别，只是程度不同；（2）主要表现在急性危重临床病人，病人在发病以前身体健康，器官功能良好。MODS的诊断标准1级障碍2级障碍3级障碍肺ARDS评分＞5＞9＞13肾肌酐mg/dl＞1.8＞2.5＞5肝胆红素＞2.0＞4.0＞8.0心心指数L/min.m23.02.01.5二病因和分类病因(Causes)（一）感染性病因严重感染（二）非感染性病因1大手术和严重创伤2休克分类(Classification)原发型MODS：特点：原发病变直接引起两个以上器官损伤；或直接引起一个器官损伤，进一步导致其他器官障碍。又称单相速发型rapidsingle-phase继发型MODS：特点：多器官系统功能衰竭不是由原发病变直接引起，而是继发于SIRS。又称双相迟发型delayedtwo-phase二次打击学说(doublehit)第一次打击第二次打击全身性炎症反应组织损伤恢复保护MODS逐级放大(Mechanismsofmultipleorgandysfunctionsyndrome)第二节发病机制一、全身性炎症反应失控(Thewildsystemicinflammationresponse)ECWBCTNF、IL-1、IL-8、C5a、PAF、内毒素C5a氧自由基、溶酶体酶、血栓素、白三烯全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS):因感染或非感染因素作用于机体而引起的一种全身性炎症反应临床综合征。机体失去控制的，自持续放大和自破坏的炎症，表现为播散性炎细胞活化、炎症介质溢出到血浆、并由此引发远隔部位的炎症反应。SIRS的临床判断标准具备以上二项或二项以上，SIRS即可成立•体温38C或36C；•心率90次/分；•呼吸20次/分或PaCO232mmHg(4.3kPa)；•白细胞计数12109/L,或4.0109/L,或幼稚粒细胞10%。主要病理生理变化1.播散性炎细胞活化：炎细胞及活化:各种白细胞、单核-巨噬细胞、血小板和内皮细胞。⑴细胞变形⑵分泌炎症介质⑶黏附性增强PMN:弹性蛋白酶(elastase)M-Φ:新碟呤(neopterin)2.血中炎症介质增多spillover⑴促炎介质的作用⑵参与SIRS和MODS的主要促炎介质病理生理变化①细胞因子TNF-α:生物学效因：1.活化内皮细胞表达ICAM、P-选择素、TF2.活化各种白细胞PMN分泌TNF-α3.活化M-Φ分泌PAF,IL-1,IL-6,IL-8,TNF4.作用于PO/AH发热5.诱导肝细胞AP释放6.引起休克和DIC导致组织坏死病理生理变化病理生理变化IL-1:主要活化巨噬和内皮细胞不直接活化PMN，不引起组织坏死IL-8:活化的M-Φ、内皮细胞和血小板产生主要作用:吸引、活化PMN又称趋化因子(chemotacticcytokine)②二十烷类环加氧酶产物：PGsTXsTXA2PGI2脂加氧酶产物：LTsLTB4趋化、活化PMNLTC4LTD4收缩平滑肌病理生理变化③血小板激活因子(plateletactivatingfactor,PAF)PLA22-花生四烯酰基磷脂酰胆碱PAF1.活化血小板引起血小板黏附聚集和释放2.活化各种白细胞PMN分泌TNF-α3.活化M-Φ分泌各种细胞因子4.活化内皮细胞表达ICAM、P-选择素、TF病理生理变化3.白细胞-内皮细胞的黏附粘附分子（选择素家族：L、E、P-selectin；2整合素，胞间粘附分子ICAM)的表达、活化，远隔部位小血管内白细胞黏附和聚集-白细胞隔绝（leukocyticsequestration）4.血管周围渗出和细胞的变形坏死内皮细胞的ICAM和PMN的2integrin结合，Ca2+i升高-内皮细胞收缩5.血管内凝血与纤溶亢进SIRS:AnticoagulantProcoagulant血小板、I、FDP6.免疫功能的变化非特异性炎症反应亢进，特异性的细胞免疫功能降低CD3+、CD4+CD8+病理生理变化代偿性抗炎反应综合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS):指感染或创伤时机体产生可引起免疫功能降低和对感染易感性增加的内源性抗炎反应。1.炎细胞活化的中止炎细胞的自限性2.抗炎介质(1)细胞因子IL-1受体拮抗剂、IL-4、IL-10(2)可溶性TNF受体(3)二十烷类PGE2、脂氧素(LX)(4)NO混合性抗炎反应综合征(mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome,MARS)指在全身炎症反应过程中，促炎与抗炎反应失衡，二者均处于亢进状态，所引起的免疫功能严重紊乱的综合征。促炎症反应抗炎症反应TNF,IL-1,IFN,LTIL-2,IL8,IL-12,IL-18,LTB4,GM-CSF,Chemokines,MIFIL-1ra,sTNFR,sIL-1RTGF,IL-4,IL-6,IL-10IL-11,IL13,PGE2,G-CSFantioxidants,IFN/原始病因局部促炎介质局部抗炎介质SIRSCARSMARSSIRS↑=CARS↑MARSSIRSCARSShockApoptosisNecrosisMODSCARSSIRS免疫功能障碍促炎介质泛滥抗炎介质泛滥炎症加重二、缺血及缺血－再灌注损伤(Ischemiaandischemia-reperfusioninjury)Ischemia-reperfusioninjuryOFR,Ca2+overloadInflammatorymediatorsNoreflowATP↓OrgandysfunctionorfailureNeutrophilsEndothelialcellsSystemicinflammationresponseDistalorgandysfunctionorfailure三、肠屏障功能损伤及肠道细菌移位(Damageofintestinalbarrierandbacterialtranslocation)休克创伤感染细菌、内毒素绒毛损伤肠粘膜屏障破坏通透性增加细胞因子全身循环MODSSIRS肠道细菌透过肠粘膜屏障入血，经血液循环抵达远隔器官的过程。细菌移位(bacterialtranslocation)肠道细菌移位的机制肠道细菌过度生长肠黏膜屏障障碍机体免疫功能降低内毒素血症菌血症直接损伤细胞炎性介质释放促发DIC抑制免疫功能MODS病因MODS无明显的感染病灶发现，但其血培养中可见到肠道细菌。肠源性感染(intestinalinfection)四器官微循环灌注障碍组织缺氧引起酸中毒、能量不足和代谢障碍；再灌注使OFR增多、钙超载、白细胞侵润等，损伤组织器官。五、高代谢和氧的摄取利用障碍SIRS和MODS严重应激交感兴奋、髓质分泌，分解代谢增强白细胞呼吸爆发耗氧增加组织水肿，弥散障碍摄氧率(oxygenextractionration)OER=CaO2-CvO2/CaO2（VO2/DO2)正常人最大0.8MODS最大0.3DO2(oxygendeliveryindex):单位时间内，组织供氧量。VO2(oxygenconsumptionindex):单位时间组织耗氧量。DO2(mlO2/min.m2)=CICaO210正常值450mlO2/min.m2VO2(mlO2/min.m2)=CI(CaO2-CvO2)10正常值100mlO2/min.m2正常人和严重创伤病人VO2-DO2的关系100150DO2VO2450330PNDO2依赖600(Functionalchangesofmultipleorgansandsystems)各系统器官功能变化的机制一肺功能变化急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征ARDS。（83%~100%；24~72h）（一）发生机制1肺脏滤过作用；2血中活化的PMN流经肺血管与内皮细胞粘附；3肺富含的巨噬细胞的作用（二）主要病理变化肺的急性炎症肺泡萎陷、透明膜形成、肺内DIC、肺水肿肺最先受累而且衰竭发生率最高Functionalchangesofthelung（三）临床表现进行性呼吸困难、紫绀、急性呼吸衰竭。（四）临床分级Ⅰ级：呼吸窘迫PaCO2＜33mmHg，PaO2＞60mmHg；Ⅱ级：PaO2＜60mmHg，紫绀；Ⅲ级：吸入50%以上的氧并借助机械通气，PaO2＜50mmHg，PaCO2升高。二肝功能变化(Functionalchangesoftheliver)（一）发生机制1内源性内毒素入血损害肝脏；2Kupffer细胞激活：分泌IL-8，表达TF，PMN黏附、微血栓形成，微循环障碍；分泌TNFNO释放氧自由基，损伤肝细胞3肝脏富含黄嘌呤氧化酶（二）主要病理变化肝细胞变性，肝脏线粒体氧化功能障碍。（三）临床表现1黄疸、血胆红素增加。2肝功能其它指标正常值上限2倍。（四）临床分级Ⅰ级：血胆红素2.0mg/dlⅡ级：血胆红素4.0mg/dlⅢ级：血胆红素8.0mg/dl三肾功能变化(Functionalchangesofthekidney急性肾功能衰竭（一）发生机制1肾血液灌注不足；2肾小管坏死。（二）临床表现同急性肾功能衰竭。肾功能障碍在决定MODS病情的转归中起关键作用有肾功能衰竭者多死亡无肾功能衰竭者即使有3个器官衰竭也有希望存活（三）临床分级Ⅰ级：血肌酐1.8mg/dlⅡ级：血肌酐2.5mg/dlⅢ级：血肌酐5.0mg/dl，需人工肾透析维持严重损伤SIRSMODS交感神经兴奋肾小管内白细胞黏附血栓形成肾血流量减少肾小动脉收缩肾内毒素肾小管缺血肾小管上皮坏死原尿反漏、囊内压少尿、无尿GFR四胃肠道功能变化(Functionalchangesofthegastrointestinaltract（一）发生机制1应激反应导致胃肠道缺血；2胃肠富含黄嘌呤氧化酶；3SIRS产生的炎症介质泛滥；4肠粘膜萎缩，防御功能降低。（二）主要病理变化胃肠道粘膜损伤、应激性溃疡、肠缺血。（三）临床表现腹痛、消化不良、呕血、黑便。（四）胃肠道功能障碍指征胃肠出血600ml/24h。五心功能变化(Functionalchangesoftheheart)（一）发生机制1心肌血液供需矛盾；2酸中毒和高血钾的作用；3MDF作用、心肌内DIC4细菌毒素，内毒素等直接损伤心肌。（二）病理变化心肌局灶性坏死，线粒体减少，出血。（三）临床分级Ⅰ级：CI3.0L/min.m2Ⅱ级：CI2.0L/min.m2Ⅲ级：CI1.5L/min.m2Scoringsyste