多器官功能障碍综合征 MODS及其进展

多器官功能障碍综合征MODS及其进展北京大学深圳医院ICU张赤概念•MODS是指在严重感染、创伤、休克和大手术后两个或两个以上系统器官或脏器功能同时或序贯发生功能障碍的临床综合征。•受损器官包括肺、肾、肝、胃肠、心、脑、凝血及代谢功能等MODS概念上强调：①原发致病因素是急性而继发受损器官可在远隔原发伤部位，不能将慢性疾病器官退化失代偿时归属于MODS；②致病因素与发生MODS必须间隔一定时间(＞24h)，常呈序贯性器官受累；③机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制阻断，及时救治器官功能可望恢复。MODS病死率可高达60%，四个以上器官受损几乎100%死亡。诊断要点1.原发致伤因素必须急性,继发性损伤大都发生于远隔部位的组织器官,来势凶猛,病死率高；2.必须有一定的间隔时间(24h),发病24h内死亡属复苏失败；3.器官功能损害属可逆性,阻断发病机制后可望恢复；4.呈序贯性器官功能受累5.肌体原有器官功能基本正常排除要点1、多病因所致的慢性疾病器官功能障碍失代偿晚期,如脑出血+糖尿病肾衰+哮喘呼衰２、不是多个器官功能障碍的简单相加３、器官障碍所造成的相邻系统器官并发症,如心衰引起的肾衰,呼衰引起的肺性脑病病因1、休克长时间组织灌注不足毒性因子或体液因子直接损伤2、感染合并全身炎症反应脓毒症3、严重创伤4、心跳、呼吸骤停后(心肺脑复苏)5、医源性因素大量输血和输液某些药物或诊治措施使用不当6、有慢性基础疾病,再遭受急性损害发病机制有关MODS发病机理探索较多，有“缺血一再灌注”、“细菌毒素”、炎症失控”、“基因诱导”等假说，一般公认如下几点：一、全身性炎症反应失控（一）全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）1．播散性炎症细胞活化（disseminatedactivationofinflammatorycells）在严重感染、创伤、休克或者缺血-再灌注损伤过程中，体内可出现大量炎症刺激物（严重缺氧、内毒素、C3a、C5a都是很强的刺激物），使损伤的局部炎症细胞活化（单核-巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板），产生大量炎症介质（TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、LTB4、TXA2、PF3-4、ADP、P选择素、L选择素等）、氧自由基、溶酶体酶、凝血物质和过表达的粘附分子（adhesionmolecule,AM）等。这些炎症介质可以进一步反馈活化炎症细胞，使炎症出现自我放大反应和损伤。2．促炎介质的泛滥(proinflammatorymediatorspillover)当炎症细胞（如单核-巨噬细胞，血管内皮细胞）在第一次打击后处于“致敏状态”（priming）。此时如果病情稳定，炎症反应可逐渐消退；相反若机体遭受第二次打击，使致敏状态的炎症细胞反应性异常增强，导致致敏的炎症细胞突破自我限制作用，通过失控的自我持续放大反应，使促炎介质的泛滥。（这有一点像过敏反应）不同的炎症细胞释放不同的炎症介质。这些泛滥促炎介质是造成多个器官的损害和功能障碍的主要机制。动物实验也证实，给动物注入TNF（促炎介质）可以引起发热、休克、DIC、肾衰和休克肺。当然，也有相反的报告，即炎症细胞在接受第一次内毒素刺激后，对内毒素反应性降低.二）抗炎介质泛滥引起代偿性抗炎反应综合症（compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS）在正常情况下，在感染、创伤过程中，随着炎症介质的大量释放，体内也能产生一些内源性抗炎介质（IL-4、IL-10、IL-13、PGE2、PGI2、NO、sTNFR、IL-1ra、膜联蛋白-1等）来抑制和下调炎症介质的产生，以恢复促炎与抗炎的平衡，达到控制炎症和维持机体的自稳态。但在SIRS的发展过程中，常常由于抗炎反应占优势（促炎抗炎），导致抗炎介质产生过量和泛滥入血，机体出现代偿性抗炎反应综合征（compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS）。CARS以免疫抑制为主，可在一定程度上减轻炎症对机体的损害，但是到晚期常因免疫功能的严重抑制而造成无法控制的感染。但是研究也证实，炎症介质与抗炎介质均具有基因多态性，基因表达的多态性使不同个体炎症反应的表达有很大差异，由此决定了不同患者的临床表现及预后存在很大差异。通过上述发生机制，1996年Bone等人提出了SIRS与CARS平衡失控理论。认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS。当SIRSCARS时，机体可出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍；当SIRSCARS时，机体的免疫功能全面抑制；当两者同时存在又相互加强时，机体则产生更强的损伤和更严重的免疫抑制，这又称为混合性拮抗反应综合征（MARS）。二、缺血-再灌注损伤当心脏骤停、复苏、休克发生时器官缺血，当血流动力学改善，但血液对器官产生“再灌注损伤”，随之而来细胞线粒体内呼吸链受损氧自由基泄漏，中性粒细胞激活后发生呼吸爆发，产生大量氧自由基（02-），此外“再灌注”时将次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用分解为尿酸，在此过程中生成大量氧自由基和毒性氧代谢物，继而造成细胞膜或细胞内膜脂质过氧化引起细胞损伤。当细胞蛋白质受自由基攻击表现膜流体性丧失，促酶功能损害继尔细胞器或整个细胞破坏，引起Ca2+内流，细胞进一步损伤。三、肠道细菌与内毒素移位在严重创伤、烧伤、休克等危重病时，由于血液重分布使肠粘膜缺血，以及大量广谱抗生素的应用造成菌群紊乱等，使肠道内革兰阴性细菌过度生长，并出现肠内革兰氏阴性细菌和内毒素溢出，通过门静脉和体循环进入体内，引起全身性感染和内毒素血症。把这种肠道细菌和内毒素穿过肠粘膜屏障侵入肠外组织的过程称为肠道细菌与内毒素移位。内毒素移位可单独也可与细菌一起发挥其生物学效应。内毒素导致MODS的机制主要通过以下三个途径：1．直接或间接通过补体系统、激活中性粒细胞和单核-巨噬细胞，促进SIRS发生。2．激活凝血、纤溶和激肽系统，并促使白细胞合成和释放组织因子，促进DIC形成。3．损伤细胞线粒体，引起能量代谢障碍，造成细胞损伤。四、细胞受损1．细胞代谢障碍细胞代谢障碍主要表现为高代谢、组织缺氧与能量代谢障碍。（1）高代谢（hypermetabolism）静息时全身氧耗量增高的情况称为高代谢。①应激激素分泌增多：急性危重病时机体处于高度应激状态，儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状腺素、糖皮质激素、生长激素等分泌增多，这是高代谢的主要原因；②炎症细胞活化与炎症介质的作用：活化的炎性细胞呼吸爆发，耗氧增加；TNFα、IL-1等引起发热，导致代谢率提高。持续过长的高代谢，消耗能量和分解蛋白增强；高动力循环状态，促进MODS发生、发展。（2）组织缺氧与能量代谢障碍2．细胞凋亡（1）炎症细胞凋亡在急性炎症反应中，炎症细胞存在着适时和自发性凋亡（诱导细胞凋亡），这样可以减轻炎症免疫反应，减轻或避免组织损伤，维持机体内环境稳定。但是当凋亡过度或不足就可能造成炎症反应失控，导致MODS。炎症细胞凋亡一般可表现为微血管内皮细胞凋亡过度、淋巴细胞凋亡过度，中性粒细胞凋亡不足这三方面。（2）脏器实质细胞凋亡大量动物实验表明，在SIRS过程中，由于细胞微环境发生紊乱，各脏器实质细胞均可发生凋亡。在MODS时，最先是肺细胞凋亡；接着，小肠上皮细胞和浆细胞凋亡增加，浆细胞减少可直接削弱肠道局部的免疫功能，导致肠道细菌和内毒素易位；巨噬细胞因严重创伤、感染而吞噬能力下降，使凋亡的细胞得不到及时吞噬清除而发生继发性坏死，最终破裂引起炎症扩散。诊断标准Fry诊断标准日本望月标准Knaus标准MODS分级诊断标准Mashall标准庐山会议标准（一）Fry的MOF诊断标准肺衰竭：需应用呼吸机持续5天以上肝衰竭：血清胆红素34.2μmol/L(20mg/dl)，GOT、LDH增高至正常1倍以上胃肠衰竭：内窥镜或手术发现消化道出血或24小时内需输血600ml以上肾衰竭：血清肌酐持续166.7μmol/L(20mg/dl)（二）日本望月的MOF诊断标准肺衰竭：必须用人工呼吸机辅助呼吸。心衰竭：心搏骤停或心肌梗死或CVP大于20cmH2O（1.96kPa）或房室传导阻滞。肝衰竭：总胆红素51.3μmol/L(30mg/dl)，GOT、GPT100U。消化道衰竭：呕血、便血、呕吐咖啡样物，或手术发现出血。肾衰竭：BUN大于18mmol/L，肌酐大于250μmol/L(3mg/dl)。（三）Knaus的MOF诊断标准•心血管系统衰竭（一项或几项）：•（1）HR≤54次/min；•（2）MAP≤6.53kPa（49mmHg）；•（3）发生心动过速和/或心室纤颤；•（4）血pH≤7.24PaCO2≥6.54kPa（49.49mmHg）。•呼吸系统衰竭：•（1）R≤5次/min，或≥49次/min；•（2）PaCO2≥6.67kPa（50mmHg）；•（3）A-aDO2≥46.7kPa（350mmHg）；•（4）连续4天依赖呼吸机。•肾衰竭：•（1）尿量≤479ml/24h或≤195ml/8h；•（2）血清BUN≥35.7mmol/L（100mg/dl；•（3）血清Cr≥309.4μmol/L（3.5mg/dl）。•血液系统衰竭：•（1）WBC≤30×109/L•（2）PLT≤10×109/L；•(3）红细胞压积≤20%•神经系统衰竭：Glasgow昏迷评分≤6（24h内未用镇静剂）。临床表现与诊断标准(一)肺进行性呼吸困难及低氧血症，必须使用机械通气辅助呼吸2d以上(有学者主张3d、5d、甚至7d)或直至死亡(二)肾排除肾前性因素后，肌酐持续mol/L)；或有肾病者，肌酐上升2mg％(177超过原基值2倍；尿少于600ml／d，称少尿性肾衰；600ml／d，称非少尿性肾衰。尿素氮50mg％(18mmol／L)。(三)肝血清胆红素2mg％(34mmol／L)，并有黄疸，ALT、AST及LDH超过正常值2倍以上。血清白蛋白降低、凝血酶原减少、难治性高血糖等改变。应排除肝、胆疾病引起的这些变化。(四)胃肠道1、大量呕血、便血，而需输血者；2、内窥镜或手术证实胃肠道出血是继发性的，具有特征性的急性胃溃疡。3、不能耐受饮料及食物、胃肠蠕动消失(中毒性肠麻痹)或坏死性肠炎。(五)凝血系统1.临床有出血倾向，皮肤瘀斑包括在内。2.实验室检查异常：①血小板进行性下降，可109／L；20(109／L，每日下降30％-50％)；100②纤维蛋白原(Fib)降低，2g／L；③凝血酶时间(PT)延长3s；④凝血酶原时间延长15s；⑤三P试验(鱼精蛋白副凝固试验)阳性。(六)循环系统1、心源性休克、心肌梗死、心脏停搏、严重心律失常(室速或室颤)；2、血压下降，需升压药维持血压(动脉收缩压60～80mmHg、平均动脉压50mmHg)；多巴胺用量在10ug／(kg•min)或以上；3、低心排，CI(心排指数)2.5L／(min•m2)；4、左心舒张末压上升(PAWP或PCWP)10mmHg(七)脑•意识障碍，仅存在痛觉。•如采用Glasgow昏迷记分，一般6分，所有这些需在不用镇静剂情况下。Marshall的MODS分级诊断标准•呼吸系统•（PaO2/FiO2：mmHg）300226~300151~22576~150≤75•肾脏•（Cr：μmol/L）≤100101~200201~350351~500500•肝脏•（TBIL：μmol/L）≤2021~6061~120121~240240•心血管•（PAR压力调整后心率：bpm）≤10.010.1~15.015.1~20.020.1~30.030.0•血液•（PLT：×109/L）12081~12051~8021~50≤20•中枢神经系统•（Glasgow评分）1513~1410~127~9≤6•注：1、PAR（