多囊卵巢综合征的治疗进展

LOGO多囊卵巢综合征的治疗进展轮转医师：舒燕2014年01月17日引言多囊卵巢综合征是以发病多因性、临床症状多态性为主要特征的内分泌综合病，大多数患者表现为体内雄激素过多和持续无排卵状态。不仅影响女性生殖内分泌功能，而且易出现严重的远期并发症如糖尿病、高脂血症、心血管疾病、子宫内膜癌等。多囊卵巢综合征(Polycysticovarysyndrome,PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征[1]。发病率为5％～10％，占无排卵不孕的25％～30％。其影响女性生殖系统而出现持续性无排卵、不孕、月经紊乱，并引起高雄激素血症、胰岛素抵抗(Insulinresistance,IR)、心血管疾病、代谢综合征、内膜恶性变等严重并发症。治疗原则：调节内分泌功能,以降低循环中雄激素水平,改善IR,避免高胰岛素对心血管疾病和代谢的不良影响;对于有妊娠要求者诱导排卵,并减少妊娠期合并症,对于无妊娠要求者保护子宫内膜。调整生活方式调整生活方式包括低热量、低脂肪饮食，运动。使体重平稳下降、中心脂肪减少，降低胆固醇、改善血脂，提高机体的胰岛素敏感性，从而使高胰岛素血症及高雄激素血症得到改善[2]。这种改变生活模式的方法无不良反应,且短期内疗效显著,被认为是PCOS患者最有效的一线治疗方法。降低雄激素水平2.1减少卵巢雄激素生成的药物①达英-35其主要成分醋酸环丙孕酮能竞争性地结合雄激素受体而发挥抗雄激素作用,并具有类孕激素样作用,起到抑制LH和雄激素的产生,增加肝脏对雄激素的清除作用。研究显示,达英-35治疗4个月后,患者血清睾酮、硫酸脱氢表雄酮、LH、卵泡刺激素下降到正常水平[3]。常用方法:达因-35自子宫出血第5天起,每日1片,共21天,可服3～6个月。副作用:达因-35可引起闭经、突破性出血、乏力、性欲减退及胃肠道反应,多在初用期出现。用药期间应定期监测患者肝、肾功能。降低雄激素水平②促性腺激素释放激素激动[4](GonadotropinReleasingHormoneagonist,GnRHa):可降调节垂体促性腺激素(Gonadotropin,Gn)分泌,下调细胞膜促性腺激素释放激素(GonadotropinReleasingHormone,GnRH)受体,使垂体LH分泌明显减少,从而减少卵巢合成雄激素。常用药物有诺雷德,达必佳,达菲林。用法：月经第2、第28天各一次,皮下注射。不良反应包括：潮热、阴道干涩和骨质丢失。此外，GnRHa价格昂贵也使临床应用受到一定限制。降低雄激素水平③口服避孕药：口服避孕药可保护子宫内膜，可纠正高雄激素血症和改善高雄激素症状，对于无生育要求的女性，口服避孕药是治疗PCOS的首选。常用的药物如复方去氧孕烯避孕片（妈富隆），每片含去氧孕烯150ug、炔雌醇30ug。口服避孕药存在潜在的不利影响，如影响胰岛素抵抗、糖耐量、血液凝固等，需引起警惕。新型避孕药物优思明，无体重增加的不良反应，但降雄激素效应低于达英-35。降低雄激素水平④孕激素：PCOS的月经失调为卵泡发育障碍所致，体内有一定水平雌激素，单用孕激素使子宫内膜周期性脱落保护子宫内膜调整月经，而不需联合雌激素序贯治疗。适合无高雄激素临床表现和高雄激素血症，无胰岛素抵抗的无排卵性月经失调。临床上常用的药物为安宫黄体酮。降低雄激素水平2.2减少肾上腺来源的雄激素糖皮质激素可用于治疗肾上腺性高雄激素血症。用法：小剂量地塞米松0.25～0.5mg每晚口服，从月经第1天起服用14～20d，如果早上血皮质醇水平＜55.8nmol/L时，应减少药量或停药[5]。此小剂量既能选择性地抑制肾上腺分泌雄激素,又不影响可的松的分泌。不良反应包括：失眠和轻度烦躁。改善胰岛素抵抗多数PCOS患者存在胰岛素抵抗,单用胰岛素增敏剂可使部分患者的临床症状减轻或消失,排卵恢复,高胰岛素血症和高雄激素血症等内分泌紊乱现象得以纠正。常用胰岛素増敏剂有二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮）。改善胰岛素抵抗二甲双胍是最常用的胰岛素増敏剂,可增加胰岛素在外周组织作用的敏感性,降低PCOS患者胰岛素及游离雄激素水平[6]。通常以1～2周逐渐递增到治疗剂量(750～1500mg/d)。关于二甲双胍合并其他治疗的效果,循证医学的证据表明二甲双胍与氯米芬合用促排卵的疗效优于单用氯米芬,但加用二甲双胍与单用氯米芬相比不能增加活产率[7]。此外，二甲双胍治疗必须以改善整个生活模式为基础,而不能取而代之。改善胰岛素抵抗二甲双胍其最常见的副反应是胃肠道反应,恶心、呕吐、浮肿、胃肠胀气和腹泻。肝、肾功能异常,合并充血性心衰的患者,易出现乳酸酸中毒,因此,对这些患者用药应慎重。噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮）作用机理：一方面通过降低胰岛素水平来间接降低雄激素水平,另一方面作为胰岛素增敏剂直接作用于卵巢,调节卵巢本身糖代谢异常所致的胰岛素抵抗,使其恢复对促性腺激素的敏感性。改善胰岛素抵抗噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮）属C类药,短期内可增加体重,可引起肝功能异常、水肿、轻中度贫血，在妊娠哺乳期妇女及18岁以下的患者中禁用。有文献[8]表明：在降低pcos患者胰岛素的作用方面，罗格列酮优于二甲双胍。但由于罗格列酮不降低睾酮水平，因而对于以高雄激素血症为突出表现的pcos患者，不把罗格列酮作为一线用药。促排卵氯米芬(clomiphenecitrate,CC)CC是PCOS患者促排卵的一线治疗方案,具有价廉、服用方便、副作用较少等优点。作为抗雌激素CC可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素负反馈作用，引起GnRH释放，增加促发排卵，并直接促进卵巢甾体激素生成[9]。CC对高雄和高胰岛素环境没有影响。促排卵氯米芬(clomiphenecitrate,CC)通常使用剂量:50～150mg/d,连续5日。自然月经周期或黄体酮撤血的第5天开始服药。自发排卵通常在用药最后一天以后的5～10天。可用基础体温、超声、LH试纸监测排卵。如卵泡发育但未排卵,则需肌肉注射5000～10000IU人绒毛膜促性腺激素(Hu2manchorionicgonadotropin,HCG)启动排卵。但无证据表明周期中使用HCG能改善妊娠率[10]。副作用:类似绝经期血管舒缩症状的面色潮红;腹部和盆腔不适致恶心、呕吐;乳房触痛;不规则子宫出血;皮疹;头晕、紧张、失眠乏力;可逆的卵巢增大和卵巢囊肿,停药后可自行消失;多胎妊娠率10%,但卵巢过度刺激综合征(Ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)少见。促排卵促性腺激素(Gonadotropin,Gn)适用于CC抵抗的PCOS患者。但因药物价格昂贵,需要辅助监测(如反复超声和雌激素的监测),且可能造成多胎妊娠、OHSS等,所以在用药前必须作好有关不育的彻底检查,除外其他不育因素。手术治疗①腹腔镜下卵巢打孔术适应症：a、CC抵抗；b、因其它疾病需腹腔镜检查盆腔；c、随诊条件差，不能作促性腺激素治疗监测；d、BMI≤34，LH＞10miu/ml，游离睾酮高者。多数研究采用每侧卵巢打孔4～10个,打孔数目增加可能造成卵巢早衰。此外,腹腔镜手术和术中麻醉有其相应的风险,还可能发生粘连等。有研究[11]表明，腹腔镜联合药物治疗多囊卵巢综合征不孕症疗效确切,恢复快,排卵率高,且妊娠率高,流产率低,无OHSS和卵巢早衰等并发症。手术治疗②卵巢楔形切除术由于手术难度较大，手术后极易发生子宫粘连，故临床上已经很少使用[12]。研究[13]显示在排卵率、妊娠率方面，手术治疗的效果明显优于药物治疗后盆腔粘连等并发症。③减重手术[14]如：腹腔镜可调节胃束缚术、胃转流术和胃袖状切除术。研究表明减重在减轻体重的同时可降低雄激素水平、改善月经紊乱、恢复排卵、改善高血脂及糖尿病等。辅助生殖技术包括体外受精、宫腔内人工授精等。用于生育年龄的PCOS患者,经促排卵未孕,或合并输卵管性因素和(或)男性因素不孕者。其他治疗中药治疗PCOS属中医“闭经”、“不孕”等范畴，多因肾虚精血不足，瘀血内结,痰湿蕴阻，经脉闭塞所致，治疗当以益肾、活血祛瘀,化痰散结为主[15]。中医药在调整生殖功能和内分泌代谢方面有一定的优势，采用中西医结合治疗明显优于任何单一治疗。因为中西医结合治疗既可缩短单纯中药治疗该病的时间，又可减少西药的副作用[16]。针灸治疗针刺治疗多囊卵巢综合征能有效地改善月经周期、经量，使卵巢大小恢复正常，提高受孕率[17]。的治疗应个体化,其方案取决于患者的月经情况、高雄激素表现、生育要求、以及是否合并IR等综合因素。应强调调整生活模式的重要性,特别是减轻体重和控制热量摄入。参考文献[1]乐杰,主编.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2000:378.[2]董平娥.多囊卵巢综合征治疗的新进展[J].中国优生与遗传杂志,2013,21(6):141.[3]LuboshitzkyR,HererP,Shen2rrZ.Urinary62sulfatoxymelatoninexcre2tioninhyper2androgenicwomen:theeffectofcyproteroneactetate2ethi2nylestradioltreatment[J].ExpClinEndocrinolDiabetes,2004,112(2):1022107.[4]许良智,刘颖,张静.多囊卵巢综合征治疗循证医学评价[J].实用医院临床杂志,200,5(6):22-25.[5]王伯强.多囊卵巢综合征（PCOS）的药物治疗[J].中国现代医生,2010,48(14):27-34.[6]HarborneL,FlemingR,LyallH,etal.Descriptivereviewoftheevi2dencefortheuseofmetformininpolycysticovarysyndrome[J].Lan2cet,2003,369(9372):189421