不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响

不同免疫抑制方案对肾移植受者和移植肾存活的影响肖序仁敖建华卢锦山免疫抑制药物的研发和应用是器官移植发展史上的一个重要里程碑，它促进和推动了临床肾移植数量的提高和质量的改善，使肾移植成为了当今终末期肾病患者的常规治疗。但是，免疫抑制药物也是一“双刃剑”，它不仅可抑制排斥反应、促进移植物存活，同时也可导致受者和移植物的毒性损伤，影响受者和移植物的存活。为此，目前临床对肾移植术后各种免疫抑制剂治疗的方案存在诸多争议。本研究通过回顾分析中国人民解放军总医院近28年肾移植受者的生存资料，探讨不同免疫抑制方案对受者和移植肾存活的影响。1对象与方法1．1对象自1977年10月至2004年12月，中国人民解放军总医院对1804例患者共施行2037例次肾移植。其中男性1197例，女性607例；年龄12～81岁，平均(40.2±10.5)岁。2037例次肾移植中包括尸体供肾移植2035例次(首次肾移植1760例次，二次移植239例次，三次移植35例次，四次移植3例次)，活体亲属供肾移植2例次。主要原发病为慢性肾小球肾炎(96.8％)，糖尿病肾病占1.5％，其余包括多囊肾、慢性肾盂肾炎及痛风性肾病、肾病综合征、遗传性肾炎、过敏性紫癜肾炎等。所有受者术后随访至2005年12月31日，除95例(5.3％)在术后(81.8±51.3)个月内失访外，其余受者术后均获得至少1年的随访时间，随访率为94.7％。1995年以前我院仅根据ABO血型和淋巴细胞毒交叉配型试验选择供受者。1995年和1996年分别引进HLA-A，B，DR及群体反应性抗体(PRA)检测技术之后，则采用上述4种方法进行组织配型。凡登记等候移植的患者，其组织配型的数据资料被输入当地卫生部门器官移植协调机构的“肾库”，“肾库”计算机根据供、受者的组织配型结果和其他相关资料进行综合评分，选择和分配合适的供肾。1．2免疫抑制治疗方案免疫抑制治疗方案随着各种新型药物的临床应用而有所变化，但基本上可分为二联和三联的方法。二联疗法多用于早期移植的受者，即硫唑嘌呤(AZA)2～3mg／(kg·d)加泼尼松(Pred)1.5mg／(kg·d)的免疫抑制方案。自1985年环孢素A(CsA)用于临床后，开始采用三联免疫抑制治疗方案。方案中各种药物的初始剂量如下：CsA3～8mg／(kg·d)，AZA1～2mg／(kg·d)，Pred0.5mg／(kg·d)。维持剂量根据药物浓度和移植肾功能进行调整。20世纪90年代后，部分受者采用雷公藤多甙(GTW)或霉酚酸酯(MMF)、咪唑立宾(MZR)、来氟米特(LFM)、雷帕霉素(RAP)等药物替代AZA，或以他克莫司(TAC)替代CsA。抗体诱导治疗仅用于再次移植受者；发生急性排斥反应(AR)后，采用先大剂量激素冲击，无效则再以单抗或多抗逆转治疗的策略。AR的诊断根据临床症状与相关检查或穿刺活体组织病理检查结果确定。1．3统计学方法以受者死亡和移植肾功能丢失作为终点事件。移植肾功能丢失包含受者死亡或回复慢性透析。受者及移植物存活率采用Kaplan-Meier方法计算，移植物的半数生存期(haft-life，HE)及其标准误根据Terasaki公式计算，并行log-rank检验和t检验。所有数据采用STATA7.0软件分析。2结果2．1总体存活和死亡情况截止2005年底，1804例肾移植受者中1709例(94.7％)获得随访。其中受者存活1528例(84.7％)，移植肾存活1483例次(72.8％)，受者死亡占移植肾丢失的49.8％。术后1、5、10、15和20年受者存活率分别为95.5％、88.7％、80.4％、72.2％和67.8％。相应年限的移植肾存活率分别为91.4％、79.0％、63.9％、53.6％和47.6％，移植肾HL为(17.1±0.9)年，详见文献。276例死亡受者最常见的死因为感染(86例，31.2％)，其次为心脑血管事件(74例，26.8％)和肝功能衰竭(37例，13.4％)。恶性肿瘤导致的死亡19例(6.9％)，其中9例为消化道肿瘤，6例为泌尿系肿瘤，3例为肺癌，1例为淋巴瘤。其他死亡原因(60例，21.7％)包括上消化道出血、严重AR导致的移植肾破裂、经济原因、自杀和意外等。2．2采用二联与三联免疫抑制方案移植受者和移植肾存活率比较采用钙调素抑制剂(CNI，如CsA或TAC)为基础的三联免疫抑制方案的受者与移植肾存活率显著高于无CNI的二联免疫抑制方案。两组受者1、5、10、15年存活率分别为95.9％和39.4％、89.1％和18.2％、80.5％和12.1％、73.0％和12.1％，相应移植肾存活率分别为92.7％和35.9％、80.4％和25.6％、64.9％和20.5、54.1％和17.9％，两组间人、肾存活率差异均具有统计学意义(均P=0.0000)。同时两组移植肾的HL相差25年以上(见图1)。2．3采用以CsA为基础的6种三联免疫抑制方案移植受者和移植肾存活率比较图2显示以CsA为基础各种三联免疫抑制方案的移植受者和移植肾存活率，由高至低的顺序排列依次为CsA+MZR+Pred、CsA+MMF+Pred、CsA+RAP+Pred、CsA+GTW+Pred、CsA+AZA+Pred、CsA+LFM+Pred，各方案治疗的受者和移植肾存活率差异均具有统计学意义(均P=0.0000)。进一步比较以CsA为基础的三联免疫抑剂方案中各种抗代谢药物的作用，可见MMF治疗者人、肾存活率均高于AZA治疗者，1、5、10年受者和移植肾存活率MMF治疗者分别为98.1％和95.5％、95.4％和91.9％、91.2％和71.3％，AZA治疗者分别为94.9％和89.7％、86.6％和74.1％、77.9％和59.9％(见图3，均P=0.0000)。而MZR与MMF治疗者、GTW与AZA治疗者人、肾存活率差异均无统计学意义(均P＞0.05，见图4、5)。2．4以TAC为基础的两种三联免疫抑制方案移植受者和移植肾存活率比较在以TAC为基础的三联免疫抑制方案中，MMF治疗者人、肾存活率均高于AZA治疗者，但其差异无统计学意义(均P＞0.05，见图6)。2．5以CNI为基础的两种三联免疫抑制方案移植受者和移植肾存活率比较比较两种以CNI为基础的三联治疗方案，可见以TAC为基础的三联治疗方案移植肾存活率高于以CsA为基础者(P=0.0319，见图7)。进一步比较两种CNI与不同抗代谢药物联合治疗的效果，可见两种CNI与MMF联合方案的移植受者和移植肾存活率差异均无统计学意义(均P＞0.05，见图8)；而TAC与AZA联合治疗方案的移植受者和移植肾存活率高于CsA与AZA联合治疗方案者，但差异亦无统计学意义(均P＞0.05，见图9)。提示TAC和MMF在三联免疫抑制方案中对改善移植肾的存活具有重要意义。3讨论回顾分析我们1977～2004年间2037例次肾移植的临床资料证明，免疫抑制药物治疗是影响肾移植术后移植物存活的重要因素。特别是当前临床器官移植术后普遍采用的以CNI为基础的三联免疫抑制方案，不仅大大提高了器官移植受者的短期存活率，同时也是导致受者死亡的独立危险因素。本文资料分析结果显示：以CNI为基础的三联免疫抑制方案优于无CNI的二联免疫抑制方案；而在两种CNI三联免疫抑制方案中，以TAC为基础方案的总体效果优于CsA为基础的方案；但两种CNI药物与MMF的联合治疗对移植受者和移植物存活的效果相同，同样，TAC与MMF或AZA联合的三联免疫抑制方案对移植受者和移植物存活的效果也相似。由此说明TAC和MMF在三联药物免疫抑制治疗方案中对改善移植肾的存活具有重要意义。本文资料分析结果支持当今许多学者所推荐的TAC加MMF的最佳免疫抑制治疗方案。自20世纪80年代CsA用于临床以来，器官移植进入了“CsA年代”，器官移植的早期存活有了显著改善。特别是90年代强效免疫抑制剂TAC的研发和应用，进一步强化了CNI类药物抑制AR的效果，大大降低了器官移植术后AR的发生率和移植器官功能丢失率，显著改善了受者和移植物的早期存活。我们28年的肾移植效果显示，术后1年人、肾存活率从20世纪70年代的40％和35％分别增至2000年后的98％和96％。分析不同年代移植效果显著改善的原因，除了手术技术的提高与临床经验的累积外，与各种新型免疫抑制剂的应用后有效控制了术后AR的发生密切相关。应用AZA+Pred二联药物治疗的20世纪70年代AR发生率高达64.7％，80年代应用CsA之后，AR减少了50％，90年代随着TAC、MMF及MZR以及RAP等新型免疫抑制剂的临床应用，2000年以后AR的发生率降至7.2％。然而，长期大剂量地应用CNI类药物所引起的高血压、高血脂和肾毒性是导致肾移植术后心血管疾病死亡和慢性移植物失功的重要危险因素。分析我们28年肾移植资料移植受者死亡的4大主要原因(感染、心脑血管事件、肝功能衰竭、恶性肿瘤)均可由免疫抑制过度所致。因此，目前对CNI的应用存在许多争议，各种避免(avoiding)或节减(sparing)CNI的免疫抑制药物治疗方案已经或正在进行临床试验。但早期的结果显示，即使采用强效的MMF和RAP或抗体诱导联合治疗，避免CNI方案受者术后AR的发生率仍增高。本文资料分析结果也不支持避免使用CNI的方案。从理论上讲，由于AR的分子生物学基础是T淋巴细胞活化后大量产生分泌以IL-2为代表的细胞因子所引发的一系列事件，而CNI类药物则可在T细胞活化的早期，通过阻滞第一信号传导途径中一个重要的非多径路(non-redundant)通道--钙调神经素的去磷酸化，来抑制细胞因子基因的转录和表达，因而具有确切而强大的免疫抑制效应。临床应用CNI后移植受者和移植肾早期存活率显著改善，证明了器官移植后早期应用CNI是十分必要的。为避免CNI的长期毒副作用，可采用节减的策略。我们推荐“阶段性免疫抑制药物治疗方案”，即在移植后早期采用以CNI为基础的三联药物治疗方案，有效地抑制AR的发生；而在移植6个月之后，AR发生减少，可将CsA或TAC撤除转换为MMF+RAP+Pred的三联药物治疗。当然，需要强调的是，任何免疫抑制治疗方案都应根据不同个体和不同情况，实施个体化的治疗。(本文图1～9见光盘，缺)【作者单位】100853北京，中国人民解放军总医院泌尿外科【来源】《中华移植杂志(电子版)》2009年5月第3卷第2期