子宫内膜癌筛查与诊断的现状与未来

1子宫内膜癌筛查与诊断的现状与未来2FunctionQuestionsAboutRoadmap新发病例数4万死亡病例7400新发病例数3万死亡病例60001997200520072013新发病例数4万死亡病例7000新发病例数49560死亡病例8190发达国家EC的流行现状美国癌症协会统计：发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位3OrganizationFunction28.7/10万发病率第10位死亡病因19.8/10万发达国家EC的流行现状2002年2008年4发展中国家死亡率/发病率比率34%•5年生存率67%发达国家死亡率/发病率比率21%•5年生存率82%ManagementofendometrialcancerinAsia.LancetOncol.2009.105发病例数5万死亡病例数1.8万发病率升高和发病年轻化趋势中国肿瘤登记年报2011我国EC的流行现状6OrganizationFunction我国EC的流行现状•北京市1993年—2004年对44万住院患者妇科肿瘤疾病病谱分析，宫颈：EC由20年前的5-10:1上升为现状的1:1•上海：1998年，发病率4.45万/10万2006年，发病率10.44/10万•EC已成为严重威胁女性健康的生殖道恶性肿瘤，在我国发达城市已居女性生殖道恶性肿瘤的首位。7北京1993-2004年妇科恶性肿瘤住院人数年份卵巢癌子宫内膜癌宫颈癌宫颈原位癌宫颈浸润癌199358928580126819945172151293693199562024514518127199671526917216156199711152842254817719987753162481061421999914350300108192200011224293621112512001151459243015927120021617589533176357200313516547782655132004189976810994516488I型：雌激素依赖II型：萎缩性子宫内膜III型：常染色体显性遗传EC分型与发病相关因素9筛查的必要性和可行性10PCOS雌激素替代高血压肥胖糖尿病基因突变遗传因素绝经延迟不孕不育他莫昔芬高危因素筛查的必要性子宫内膜癌的高危人群不断扩大，发病率呈上升趋势11糖尿病---独立危险因素我国糖尿病已成为全球糖尿病患病率增长最快的国家之一自1996年，仅仅6年时间，大城市人群患病率即上升40%12近20年来发病数由2/10万上升至40-50/10万长期无孕激素对抗的雌激素刺激、胰岛素抵抗、MMR缺陷高危因素为无排卵、不孕、PCOS、遗传因素（HNPCC）实用妇产科杂志2012.28遗传易感性是EC近年年轻化的主要原因年龄≤40岁的EC所占比例为1-15%以上的内膜癌发生于年龄40岁的女性单纯雌激素、肥胖、糖尿病、乳腺癌术后TAM治疗有子宫内膜增生病史有遗传病史（HNPCC），占5-10%；有相应的临床症状和体征：阴道流血、排液、积液、宫腔赘生物等organization14子宫内膜癌筛查的必要性与可行性•从癌变进展到癌需要较长时间：5-8年。美国出版的子宫内膜细胞病理学（CytopathologyoftheEndometrium）显示，癌前期病变若不经治疗，近50%在10年内发生EC。•癌前病变和早期癌可通过治疗有效阻止其发生为晚期浸润癌。EHEHAH/EICLG-ECCEHhyperstrogenismMLHImethylationPTFNMSIKRASPIENß-cateninKRASMSIPLK3CAP53E-cedherinP16HER2/neuPLK3CAP53，HER2/neuNCEICNEECAtrophyP53P53(LOH)E-CEDHERINP16HER2/neu15筛查和诊断的研究现状16•侵入性检查，取材满意率和代表性较差，漏诊率2-10%分段诊刮•负压收集组织，取材满意率和代表性受限•宫腔镜检查+子宫内膜活检术是目前子宫内膜癌诊断的金标准子宫内膜活检•费用高，不联合子宫内膜活检时诊断能力有限宫腔镜检查（HS）子宫内膜癌筛查的可行性GynecolOncol2013,131(2)子宫内膜病变的诊断方法17•非侵入性检查，但特异性较低影像学检查•可在门诊无麻醉下进行，灵敏度特异性较高子宫内膜细胞学检查（ECT）•具有一定的辅助诊断价值肿瘤标记物和基因检测子宫内膜癌筛查的可行性子宫内膜病变的诊断方法18IntJGynecolCancer2012,22筛查方法1：经阴道彩超（TVCDS）Staffnumber对绝经后出血患者的诊断敏感性高涉及35项研究5892例的荟萃分析子宫内膜厚度≥4mm时，诊断子宫内膜癌的敏感性96%，特异性为61%•局限性：特异性低，造成不必要的诊刮•内膜不均质，宫腔积液，形态欠规则或局限的占位性病变，难以准确测量内膜厚度•绝经前子宫内膜厚度周期性变化，难以确定诊断的厚度界值•绝经后无症状人群中假阳性率高，无症状性子宫内膜息肉存在于约10%-17%的绝经后女性筛查方法1：TVCDS20•局限性：特异性低，造成不必要的诊刮•绝经后HRT治疗的患者诊断界值是否适合于HRT者尚缺乏证据•乳腺癌术后TAM治疗的患者TAM可致内膜息肉等良性病变和子宫内膜水肿增厚，假阳性率高筛查方法1：TVCDS21•筛查方法1：TVCDS研究报道（1）：•有出血症状的绝经后妇女子宫内膜厚度5mm时，子宫内膜癌的发病风险是7.3%；而子宫内膜厚度3-5mm时，子宫内膜癌的发病风险是0.07%.•无症状的绝经后妇女子宫内膜厚度达到11mm时，子宫内膜癌的发病风险是6.7%；而内膜厚度11mm时，风险仅为0.002%.22•筛查方法1：TVCDS研究报道（2）•2011年大样本多中心巢式病例对照研究，48230例妇女进行TVCDS观察子宫内膜厚度，中卫随访5.11年•136例子宫内膜癌或不典型增生患者，当已5.11mm时为最佳厚度时，敏感度为80.5%，特异性为86.2%；•为5mm时，敏感度为80.5%，特异性为85.7%；•为10mm时，敏感度为54.1%，特异性为97.2%；•96例绝经后无出血症状的子宫内膜癌和不典型增生患者•内膜厚度为5mm时，敏感度为77.1%，特异性为85.8%；•为6.75mm时，敏感度为84.3%，特异性为89.7%；23•筛查方法1：TVCDS研究报道（3）•TVCDS筛查子宫内膜癌对绝经后妇女有良好的敏感性•当被限制到一个更高风险时，可以降低其诊断的假阳性结果•对绝经后妇女可以观察到子宫内膜厚度比其他原因所致出血者增加•II型子宫内膜癌常伴随的是萎缩性子宫内膜，超声检查容易漏诊•对于生育年龄子宫内膜厚度，一些文献提出10-12mm为界限，但尚无确切结论24√高危人群子宫内膜癌的普查√不规则阴道流血或绝经后出血等病人的初筛√雌激素替代治疗前后的监测√乳腺癌患者使用三苯氧胺前后的监测√内膜增生和内膜癌患者保守治疗后随访√不孕症患者检查子宫内膜筛查方法2：ECT25间接取样法：•敏感性低，多数报告仅为30%左右•由子宫颈或后穹窿涂片采集脱落的子宫内膜细胞•常因为细胞量少或在子宫腔内有蜕变而影响诊断•但一旦发现腺细胞应高度重视直接取样法（DIS）•取材充分，可反映整个子宫内膜状态•避免宫颈和阴道的污染•操作安全简便，无需麻醉，门诊可进行，易被临床和患者接受细胞取样方法26DIS的方法选择•国外报道的方法很多：•刮取法、负压吸引法、灌洗法、刷取法•国内常用刷取法：•子宫内膜细胞刷吸采取法•有一外套•拉杆前端有宫腔刷，长20mm•宫腔采取标本前和取材后可将宫腔刷藏与套管内•不致沾染宫腔以外的细胞2728临床操作演示29ECT诊断标准（1）满意的子宫内膜细胞学标本标记明确：相关临床资料准确、安全：除萎缩期内膜外均应包括不少于5-6堆子宫内膜细胞存在异常细胞不满意的子宫内膜细胞学标本缺乏标记明确：玻璃破碎无法修复：细胞过度重叠，血液、炎细胞覆盖内膜细胞标本固定差，过度干燥，污染等因素影响75%以上腺细胞观察30未见上皮内瘤病变和恶性细胞增殖期分泌期萎缩期ECT诊断标准（2）良性增生性改变单纯性增生复杂性增生子宫内膜息肉31ECT诊断标准（3）子宫内膜非典型性增生子宫内膜癌子宫内膜样腺癌浆液性乳头状腺癌粘液性腺癌透明细胞癌32满足ECT必须具备三大条件•微创、全方位足量采取子宫内膜细胞技术•均匀、清晰、快捷的子宫内膜细胞液基薄层制片技术•统一的细胞学诊断报告标准33ETC的应用研究---无症状人群日本用细胞学方法筛查了21万妇女，其研究结果表明：宫腔细胞学筛查检出的子宫内膜癌五年存活率为94.7%，高于普通门诊就诊组的85.7%改善了一部分子宫内膜癌患者的预后TokniJExpClinMed2004,2034目前存在的问题国内缺少大样本多中心研究资料重视程度缺乏统一的细胞学诊断标准带宫内节育器患者取材困难35筛查方法3：MRI•MRI具有高空间分辨率、多参数、多方位、多序列扫描和高组织分辨率的特点，可供全面丰富的子宫解剖细节和软组织对比度；•对小病灶的检出率有较大优势•测量内膜厚度对肿瘤定性诊断有重要价值，是早期诊断EC的基础•Grasel等利用T2W1可以鉴别大部分EP和EC，其中诊断EC的准确率达86%；随着DW1（扩散加权成像）和DCE（动态增强成像）在EC诊断中的应用，期诊断率也有所提高。36筛查方法4：肿瘤标记物•CA125：研究表明：糖类抗原CA125是诊断EC很有意义的肿瘤标记物，但仅有25%deEC患者术前CA125水平呈阳性，对诊断早期EC的阳性率和敏感性均较低；•CA199：常用于诊断和鉴别诊断消化道肿瘤，尚无大量研究探讨CA199在EC中的临床价值。37筛查方法5：分子生物学和基因表达的研究•研究发现：PTEN（基因突变与I型EC有关）蛋白产物的失表达和CerbB-2的过表达，在EC的发生、发展中发挥着一定的作用，两者联合检测可能有助于EC的诊断，为评估预后提供帮助。•肿瘤抑制基因P53（是II型EC最重要的特征之一）、P16、WT1等均有一定特异度和敏感性。•5-10%EC的发生常伴有MMR（DNA错配基因）突变，属于HNPPC.•miRNA是一类非编码的短序RNA，在子宫内膜中调节TGF-β雌孕激素受体的表达；•EC干细胞特性的研究有助于揭示EC的发生、发展、转移、复发及耐药的机制。•BiolReprod,2012,82(4)38分子生物学和基因表达的研究•北大一院妇产科2009.8-2010.4对宫腔镜检查+分段诊刮明确诊断的EC的70例患者，采用免疫细胞化学法检测内膜细胞中Ki-67和PTEN的表达有助于提高细胞学诊断EC和癌前期病变的准确性。•Hiroki等对2001-2006年21例正常的子宫内膜组织和癌组织进行比较发现，120个miRNAs中有54个表达下调，55个表达上调，其中miR-200被证实可作为EC的预测指标，为EC的预测提高新的方法。•Cancersci2010,101(1)39未来与展望40细胞学涂片宫腔镜检查分段诊刮40岁以上无症状人群及高危人群的筛查，门诊患者随访有条件地区，筛查阳性患者，助诊采集组织标本，获得病理学证据，确诊子宫内膜癌三阶段检查方法411.5%1%1008060子宫内膜癌遗传机制及相关基因癌症发病率普通人群MMR突变基因携带者结直肠癌（至70岁）子宫内膜癌(至70岁)卵巢癌(至70岁)确诊后15年内发生的第二癌症2%82%71%12%5%50%图：MMR（错配修复基因）突变携带者的患病风险分子机制：HNPCC（遗传性非息肉病性结直肠癌）约占所有子宫内膜癌的0.8-1.4%，主要是由错配基因（MSH1、MSH2、MSH6、PMS2）的种系突变导致。女性HNPCC患者的子宫内膜