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#$l *6 & 3* ¡¢卓 萌，崔玖洁，王理伟（上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤内科，上海２００１２７）摘要：胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，其治疗极具挑战。近年来发现药物治疗不仅在局部进展期胰腺癌术前及术后辅助治疗中起着举足轻重的作用，同时也是晚期胰腺癌的主要治疗手段，可使胰腺癌患者的生存时间及生活质量得到改善。以吉西他滨、氟尿嘧啶类药物为基础的传统化疗在晚期胰腺癌治疗中疗效有限，目前分子靶向治疗研究已取得了一定的进展。基于胰腺癌诊治相关指南或共识并结合现有胰腺癌治疗领域重要的临床试验研究，阐述了胰腺癌的化疗选择方案及疗效评价，相信随着新药的研发及新技术的应用，未来胰腺癌的治疗一定会有新的突破。关键词：胰腺肿瘤；化学疗法，辅助；治疗结果中图分类号：Ｒ７３５．９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１７）０１－００５３－０４ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＺＨＵＯＭｅｎｇ，ＣＵＩＪｉｕｊｉｅ，ＷＡＮＧＬｉｗｅｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００１２７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓａｈｉｇｈｌｙｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒａｎｄｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｓｔｉｌｌａｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅａｎｄｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｉｓａｌｓｏａｍａｊｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍｅｔｈｏｄｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｉｔｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｈａｖｅｌｉｍｉｔｅｄｅｆｆｅｃｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｔｕｄｉｅｓｏｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｈａｖｅａｃｈｉｅｖｅｄｓｏｍｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｗｉｔｈｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏｒｅｌａｔｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｒｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｗｅｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｗｉｔｈｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｗｉｌｌａｃｈｉｅｖｅｎｅｗｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓｉｎｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｄｊｕｖａｎｔ；ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１７．０１．０１１收稿日期：２０１６－１０－２８；修回日期：２０１６－１２－０５。作者简介：卓萌（１９８９－），女，在读博士，主要从事胰腺肿瘤的基础和临床研究。通信作者：王理伟，电子信箱：ｙｚｗｌｗ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。 ２０１６年流行病学数据显示，美国胰腺癌新增病例５３０７０例，占恶性肿瘤病死率的第４位，且发病率呈逐年上升趋势［１］。胰腺癌恶性程度高，预后极差，５年存活率＜５％［２］。近年来越来越多研究表明积极的化学治疗有利于延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。因此对于胰腺癌患者，积极寻找合理有效的化疗方法显得尤为重要。１ 内科治疗原则近期众多证据表明，胰腺癌为系统性疾病，单纯依赖手术并不能改善患者生存，基于循证医学的多学科团队（ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｔｅａｍ，ＭＤＴ）综合诊治已成为胰腺癌诊疗的核心。根据ＭＤＴ讨论评估，结合患者基础健康状况、临床症状、肿瘤分期、病理类型及分子标志物等结果，共同制订合理的化疗计划，以达到最佳的治疗效果。２ 术后辅助治疗及疗效评价与单纯手术相比，术后辅助化疗具有明确的疗效，可以防止或延缓肿瘤复发，提高胰腺癌患者生存率，因此，积极推荐胰腺癌患者术后实施辅助化疗［３－４］。胰腺癌辅助化疗中，北美胃肠肿瘤研究组［５］首先报道了以５－氟尿嘧啶（５－Ｆｕ）为基础的同步放化疗组较观察组具有显著生存优势，两组中位生存期分别为２０、１１个月，５年生存率分别为１８％、８％。随后吉西他滨（ＧＥＭ）在局部进展期及远处转移胰腺癌中疗效获得肯定，其在胰腺癌术后辅助治疗中的作用也成为新的研究热点［６］。２００８年报道的ＣＯＮＫＯ－００１研究［７］中，３５４例胰腺癌根治术后患者被随机分为ＧＥＭ３５卓萌，等．胰腺癌化疗方案的选择及疗效评价组与观察组，结果证明术后应用ＧＥＭ辅助化疗与单纯手术切除术后观察相比，可以显著提高无病生存率和总体生存率。同时２０１３年的更新结果［８］显示：ＧＥＭ组的中位无病生存期和中位生存期、５年和１０年的无病生存率以及总生存率均明显高于观察组，差异有统计学意义。此后，在亚洲人群中开展的ＪＡＳＰＡＣ－０１Ⅲ期临床研究［９］显示，与ＧＥＭ组相比，替吉奥胶囊（Ｓ－１）组的死亡风险降低（风险比＝０５６），Ｓ－１组与ＧＥＭ组的２年生存率分别为７０％、５３％；两组的无复发生存期分别为２３．２、１１．２个月。此研究确立了亚洲人胰腺癌术后辅助治疗的标准方案，且使氟尿嘧啶类重新成为胰腺癌术后辅助治疗药物。然而ＪＡＳＰＡＣ－０１研究为非劣效性设计，且Ｓ－１在欧美国家仍需进一步开展Ⅲ期临床研究。２０１６年美国临床肿瘤学会报道了ＥＳＰＡＣ－４的研究结果，表明与ＧＥＭ单药治疗相比，ＧＥＭ联合卡培他滨辅助治疗胰腺癌可显著改善生存期。因此，基于《胰腺癌综合诊治中国专家共识（２０１４年版）》［１０］，结合临床试验研究，胰腺癌术后辅助化疗方案推荐：（１）Ｓ－１单药；（２）ＧＥＭ单药；（３）ＧＥＭ联合卡培他滨；（４）５－Ｆｕ／甲酰血氢叶酸（ＬＶ）；（５）部分体力状态较好的患者，可采用含ＧＥＭ和（或）Ｓ－１的联合化疗方案；（６）参加临床研究（表１）。对于胰腺癌术后辅助治疗患者的疗效评估指标选用无病生存期，通常评估间隔时间：术后第１年，每３个月随访１次；第２～３年，每６个月随访１次；之后每年进行１次全面检查，以便尽早发现肿瘤复发或转移。３ 新辅助化疗及疗效评价对于可能切除的胰腺癌患者，如体能状况良好，可以采用联合化疗方案或单药进行术前治疗，降期后再行手术切除。由于目前尚缺乏前瞻性随机对照的Ⅲ期临床研究，胰腺癌新辅助化疗并无标准方案，因此通过新辅助治疗仍不能手术切除的患者，即可采用晚期胰腺癌的一线化疗方案。２００７年一项随机临床研究［１１］报告，对５０例潜在可切除的胰腺癌患者分别给予ＧＥＭ单药和ＧＥＭ联合化疗，结果显示，１年生存率分别为４２％、６２％，认为术前联合化疗可提高生存率。最新２０１６年版美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南［１２］推荐：体能状况较好（ＥＣＯＧ评分０～１分）的患者术前可采用ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案（奥沙利铂＋伊立替康＋５－Ｆｕ／ＬＶ）或ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇联合方案等。同时，新的临床试验也在不断开展，如ＧＥＭ＋Ｓ－１用于胰腺癌新辅助化疗的前瞻性Ⅱ／Ⅲ期临床试验在将来有助于更好地认识和把握新辅助化疗的临床价值和意义。４ 不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的治疗及疗效评价对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌，积极化疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。４．１ 晚期一线治疗４．１．１ 局部进展期胰腺癌 局部进展期胰腺癌是指外科手术不能完全切除且无远处转移证据的胰腺癌，其最佳治疗方案目前仍未达成共识。近期多项临床研究提示，新的临床试验应针对局部进展期胰腺癌存表１ 胰腺癌推荐治疗方案术后辅助治疗方案（体能较好者）新辅助化疗方案晚期一线治疗方案体能较好者体能较差者晚期二线治疗方案体能较好者体能较差者Ｓ－１单药 ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇ＧＥＭ单药 纳米脂质体伊立替康＋５－Ｆｕ／ＬＶ推荐进行二线化疗 ＧＥＭ单药 ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇 ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案 Ｓ－１单药 既往未接受ＧＥＭ化疗的患者首选ＧＥＭ为基础的化疗ＧＥＭ为基础的单药化疗 ＧＥＭ＋卡培他滨 ＧＥＭ＋Ｓ－１ ＧＥＭ单药 卡培他滨单药 Ｓ－１单药 氟尿嘧啶类为基础的单药化疗５－Ｆｕ／ＬＶＧＥＭ＋Ｓ－１持续灌注５－Ｆｕ卡培他滨单药最佳支持治疗参加临床研究Ｓ－１单药５－Ｆｕ／ＬＶ／奥沙利铂ＧＥＭ＋厄洛替尼Ｓ－１／奥沙利铂ＧＥＭ＋尼妥珠单抗卡培他滨／奥沙利铂４５临床肝胆病杂志第３３卷第１期２０１７年１月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３３Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１７在微转移灶的现象制订合理的序贯化放疗策略，即先让患者接受诱导化疗，化疗后重新分期，然后仅针对无转移证据的患者给予放化疗，从而降低不必要的不良反应。２０１３年报道的一项Ⅲ期临床随机试验（ＬＡＰ０７研究）［１３］将分子靶向药物厄罗替尼运用于局部进展期胰腺癌，其结果显示：对于经过４个月诱导治疗后获得疾病控制的局部进展期胰腺癌，化疗联合放疗与单用化疗相比，并未获得更长的总生存期（１５．３个月ｖｓ１６．５个月）。因此可根据患者全身状态在放化疗前选择单药或联合全身化疗作为一线治疗，其适于局部进展和不可切除的病变。４．１．２ 转移性胰腺癌 胰腺癌患者确诊时，大多已发生转移，主要治疗手段为姑息性的系统治疗。２０１３年ｖｏｎＨｏｆｆ等［１４］报道的ＭＰＡＣＴ是ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇对照ＧＥＭ单药用于转移性胰腺癌患者一线治疗的Ⅲ期临床研究，其结果显示，接受联合用药方案患者的总生存期显著延长，其中位总生存期（８．５个月ｖｓ６．７个月）、１年生存率（３５％ｖｓ２２％）和２年生存率（９％ｖｓ４％）均明显高于单药治疗组。同年美国ＮＣＣＮ胰腺癌诊治指南［１２］中，将ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇列为转移性胰腺癌一线治疗的标准１类推荐方案。目前胰腺癌治疗中另一个被广泛使用的治疗方案为ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案，近年的大型临床研究进一步证实该方案在转移性胰腺癌中的效果明显优于传统的ＧＥＭ单药方案。其中，ＰＲＯＤＩＧＥ４／ＡＣＣＯＥＤ１１研究［１５］发现ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案应用于转移性胰腺癌可实现３１６％的目标缓解率及１１．１个月的中位生存期，较ＧＥＭ单药化疗的效果明显提高（目标缓解率９４％，中位生存期６．８个月）；但鉴于该方案的毒性反应发生率较高，因此需要慎重选择患者，并严密监测，是体力状况良好的转移性胰腺癌患者的治疗选择之一。因此对体能状况良好的晚期胰腺癌患者，一线治疗推荐化疗方案［１０］：（１）ＧＥＭ＋白蛋白结合型紫杉醇；（２）ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案；（３）ＧＥＭ单药；（４）ＧＥＭ＋Ｓ－１；（５）Ｓ－１单药。胰腺癌发生、发展过程中有许多分子可作为靶向治疗的靶点，因此靶向药物的出现为胰腺癌的综合治疗拓宽了途径。表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ），属酪氨酸激酶受体，其在胰腺肿瘤中过表达，在胰腺癌的发生发展中起重要作用。针