胰腺癌的药物治疗

胰腺癌的化疗——指南及证据肿瘤科汪进良NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv.1.2009概述胰腺癌的发病率逐年升高，我国胰腺癌发病率近20年增长4倍。全球每年逾20万人死于胰腺癌,死亡人数在所有癌症中居第4位。胰腺癌恶性度高，早期症状隐匿，诊断困难，生存时间短。手术率仅10-15％，术后5年生存率15-20％，我国胰腺癌术后5年生存率在5%左右。转移性癌83%诊断分期及死亡情况：分期I期II期III期IVA期IVB期比例7.3%3.3%7.8%35.9%47.1%5年生存率5%-35%2%-15%2%-15%1%-5%1%治疗手术：手术率仅10-15％；术后2年内复发率80%-95%；术后5年生存率15-20％。姑息切除术的3年生存率几乎为0。局部治疗----放疗、介入、微波、氩氦刀免疫治疗内分泌治疗热疗（射频、高能超声聚焦、微波、全身）基因治疗支持治疗、中医调理化疗—几乎所有PS评分良好者胰腺癌化疗原则-NCCNV.1.2009胰腺癌化疗胰腺癌的新辅助化疗；胰腺癌的辅助化疗；胰腺癌一线化疗；胰腺癌二线化疗；胰腺癌药物治疗方向；胰腺癌新辅助化疗适应症：临界行手术切除，无黄疸；（2B）临界行手术切除，有黄疸；（2B）可行手术切除，有黄疸—临床实验中；任何可能不能完全R0切除的肿瘤，建议术前给予放化疗目的：增加切除率、提高生存期；MDAnderson回顾术前化放疗+手术治疗132例，中位生存期21月，31%无病生存。结论：术前化放疗至少无明显害处。Gemzar+Docetaxel新辅助治疗局部晚期胰腺癌II期临床研究ASCO2004研究结果完全切除(R0)：48/61例(79%)，无手术相关死亡1年生存率：85%3年生存率：69%(R0切除者：75%)结论：胰腺癌术前GEM+Docetaxel化疗使大多数患者肿瘤降期，近80%的患者进行了根治术；生存期优于直接手术的胰腺癌患者。胰腺癌术后治疗-NCCNV.1.2009CONKO-001研究开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究共368例患者，R0或R1根治术后，无既往放化疗史目的：验证胰腺癌术后使用Gem辅助治疗是否能延长DFS6个月以上。术后患者(n=368)术式—T分期—N分期—Gem组：1000mg/m2，D1,8,15，每4周重复，用6个疗程(n=186)对照组：观察(n=182)随机化主要研究终点：DFS5年生存率次要研究终点OS安全性随访CONKO-001研究设计No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8).00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7).00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9).00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2).00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5).00120.519.1.11CONKO-001研究结果长期生存比较OS1年(%)2年(%)3年(%)5年(%)健择组7248.536.521.0观察组72.540.019.59.0两组相差-0.58.51712CONKO-001研究结论胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，生存期也有延长。此次研究是迄今为止规模最大的胰腺癌术后辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究。基于此项研究的结果，NCCN将健择推荐为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。胰腺癌一线治疗-NCCNV.1.2009胰腺癌一线化疗人数179175中位年龄（范围）62(34-82)61(36-81)性别女性74(41%)77(44%)男性105(59%)98(56%)手术至入组中位天数2224手术方式R0145(81%)148(85%)R134(19%)27(15%)•根治术后的5年生存率有提高：80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%•手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发，包括局部和远处转移；•姑息切除术的3年生存率几乎为0%；•中位生存时间根治术：18个月局部晚期：6～10个月转移性：3～6个月治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2007.背景胰腺癌的恶性程度高，发病率逐年上升早期症状隐匿，早期诊断困难，生存时间短胰腺癌极易侵犯周围血管，手术切除率低只有20%的胰腺癌病人在诊断时是局限性根治性手术切除目前仍是胰腺癌治疗唯一有效方法ESMO胰腺癌基本临床推荐：2005不同期别胰腺癌5年生存率0期TisN0M0I期T1-2N0M05%-35%II期T3N0M02%-15%III期T1-3N1M02%-15%IVA期T4N0-1M1%-5%IVB期T1-4N0-1M11%胰腺癌的特点:肿瘤2cm就可发生转移侵犯周围血管淋巴转移发生早，转移率70%普遍存在微转移单纯手术的疗效差局部复发率50%~86%腹膜后种植率40%肝转移率达60%~90%WagmanR,GrannA.SurgClinNAm2001;81(3):667-681胰腺癌的新辅助化疗适应症：可能行手术，无黄疸；或可手术，有黄疸；或可能行手术，有黄疸；方案选择：胰腺癌的新辅助化疗胰腺癌的辅助化疗；适应症：外科根治后，基线检查无复发转移方案选择：化疗时机：手术恢复以后，4-8周以内胰腺癌根治术后健择辅助治疗与对照观察的多中心随机临床研究(CONKO-001)Adjuvantchemotherapywithgemcitabineversusobservationinpatientsundergoingcurative-intentresectionofpancreaticcancer.Amulticenterrandomizedcontrolledtrial试验设计ARMA:N=186健择1000mg/m2，d1，8，15，Q4wks*6cyclesOettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277ARMB:N=182观察随机对照N=368开放，多中心，随机对照的III期临床试验研究共368例患者，实行R0或R1根治术后，无既往放疗化疗史病人基线资料（可评价病例）baselinecharacteristicsofeligiblepatientsNo（%）GemcitabineGroupObservationGroup（control）No，ofpatients179175Age。Median（range），y62（34-82）61（36-81）sexWomen74（41）77（44）men105（59）98（56）Daysfromsurgerytorandomizationmedian2224Interquartilerange15-3215-34DaysfromresectiontostartofadjuvantChemitherapy。median（interquartilerange）36（28-43）KPS，median（range）80（60-100）80（50-100）ResectionstatusR0145（81）148（85）R134（19）27（15）PrimarytumorsizeT17（4）7（4）T218（10）17（10）T3146（82）146（83）T48（4）5（3）NodalstatusN052（29）48（27）N1126（70）124（71）N21（1）3（2）Grading110（6）9（5）2103（58）95（54）363（35）68（39）Unknown3（2）3（2）HistologyAdenocarcinoma175（98）168（96）结果：无病生存期和生存率No.ofPatientsDisease-FreeSurvivalMedian(95%CI),MOOverallSurvival,Median,moGemcitabineObservationGemcitabineObservationPvalue*GemcitabineObservationPvalue*Allpatients17917513.4(11.4-15.3)6.9(6.1-7.8).00122.120.2.06R014514813.1(11.6-14.6)7.3(5.9-8.7).00121.720.8.18R1342715.8(7.5-24.1)5.5(4.1-6.9).00122.114.1.07N-524824.8(6.8-42.7)10.4(6.4-15.5).00334.027.6.04N+12712712.1(10.7-13.4)6.4(5.7-7.2).00118.518.2.44T1-2252448.2(0-96.8)10.0(4.4-15.5).0250.227.6.28T3-415415112.9(11.5-14.3)6.7(5.9-7.5).00120.519.1.11Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277Disease-FreeandOverallSurvivalbyintent-to-TreatAnalysisintheTotalPopulationAndinPatientSubgroups结果：无病生存期和生存率生存率健择组观察组3年34%20.5%5年22.5%11.5%Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277结果：不良反应ToxicityinPercentageofCyclesbyGemcitabineGroupandControlGroupGemcitabine（n=1116cycles）Observation（n=1092cycles）AnygradeGrade3Grade4AnygradeGrade3Grade4HematologicHemoglobin27.90.603.30.10Leukocytes30.82.402.10.10Platelets6.40.50.31.000NonhematologicNausea/Vomiting21.21.302.80.20Diarrhea9.00.905.10.40Edema8.90.40,10.40.10Infection3.90.401.70.30BiochemicalAlaninetransaminase/aspartatetransaminase20.50.50.112.50.50.1Bilirubin1.20.102.10.10.1Alkalinephosphatase11.70.109.80.50结论胰腺癌根治术后，予以健择辅助化疗，较观察组显著延长复发时间，延长生存期。¾级的毒性反应轻微，耐受良好。基于此项研究的结果，NCCN胰腺癌指南2007年第一版胰腺癌辅助化疗部分推荐健择作为胰腺癌切除后辅助化疗的首选。Oettle，H.etal.JAMA2007;297:267-277胰腺癌一线化疗适应症：局部进展期不能手术方案选择：PS好：PS差：