10缺血-再灌注损伤

第十章缺血－再灌注损伤心脏介入手术经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高年，Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。疾病过程组织器官缺血后恢复血液供应休克的不同阶段转换心、脑血管痉挛自行缓解治疗过程溶栓疗法心绞痛解痉术休克后补液烧伤植皮术体外循环术心肺、脑复苏术新医疗技术手段导管技术动脉搭桥术断肢再植术器官移植常见原因一、自由基产生增多及其损害作用[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。氧自由基连锁反应的启动者，使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。羟自由基OH·作用最强的自由基，可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类；破坏红细胞（溶血）过氧化氢H2O2过渡型氧化剂，主要使巯基氧化，可氧化不饱和脂肪酸。单线态氧1O2氧分子的激发状态，亲电子性强，在光作用下可由O2直接产生，对细胞有杀伤作用。脂质过氧化物ROOH易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏DNA，可与蛋白质交联使之形成变性交聚物。·烷过氧自由基LOO·(二）自由基的代谢生理情况下，98％氧接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅有1－2％的氧经单电子还原成自由基。诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发，产生自由基线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低诱导自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体自由基清除能力降低VitE、A、CGSH-PXCATSOD自由基的损伤作用2.蛋白功能异常抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.破坏核酸及染色体OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂二、钙超载[钙超载]是指Ca2+在细胞内大量聚集，引起细胞受损，组织器官功能障碍。载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+Ca2+Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节交换异常胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞内高H+的影响交换异常蛋白激酶C（PKC）活化的影响PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受体Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+生物膜损伤细胞膜通透性增加线粒体和肌浆网膜损伤IRI引起钙超载的机制钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜线粒体功能障碍激活多种酶↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。（一）再灌注时白细胞激活机制：1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤1、微血管损伤1)微血管内血液流变学改变：中性粒细胞与血管内皮细胞粘附；血小板沉积；红细胞聚集。2)微血管口径的改变：血管内皮肿胀及中性粒细胞与血管内皮细胞粘附均可造成管腔狭窄。3）微血管通透性增高引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。、细胞损伤激活的中性粒细胞与血管内皮细胞释放生物活性物质（自由基、蛋白酶、细胞因子）改变自身的损伤周围的结构功能组织细胞的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复一、IRI对心功能的影响再灌注性心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极的形成心肌电生理特性改变纤颤阈降低NO减少心功能变化心肌舒缩功能降低心肌顿抑钙超载自由基爆发性生成年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿脑细胞坏死的防治原则缩短缺血时间采用低压、低温再灌注清除自由基减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用