肾上腺素能药物

肾上腺素能药物•掌握儿茶酚胺的结构，性质。•掌握异丙肾上腺素，麻黄碱，肾上腺素，去甲肾上腺素，间羟胺结构，理化性质，临床用途肾上腺素能药物分类•肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）•肾上腺素受体拮抗剂（抗肾上腺素药）拟肾上腺素药a、β受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱a受体激动剂（a1、a2、非选择性a受体激动剂）非选择性a受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺受体激动剂（1、2、非选择性受体激动剂）2受体激动剂：硫酸特布他林非选择性受体激动剂：异丙肾上腺素肾上腺素能受体的分类，分布，生理效应及其激动药的用途受体类型分布生理效应激动药的用途α1血管平滑肌，瞳孔开大肌，心脏及肝脏皮肤‘粘膜和内脏血管收缩，心肌收缩力增强，血压上升，散瞳升血压，抗休克α2中枢突触后膜，血管平滑肌，血小板，脂肪细胞抑制NE释放，血压下降，血小板聚集，抑制脂肪分解降血压β1心脏，肾小球旁系细胞心脉收缩力增强，心率加快，血压上升，脂肪分解加快强心，抗休克β2支气管和血管平滑肌，骨骼肌，肝脏支气管和血管扩张；促使骨骼肌摄取钾；糖原分解加快平喘，改善微循环β3脂肪细胞脂肪分解治疗肥胖症儿茶酚胺类结构•肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素和肾上腺素均为儿茶酚胺类化合物，为内源性生物胺。HONHRHOOH去甲肾上腺素的代谢途径HONH2HOOHHOCHOHOOHHONH2H3COOHHOCHOH3COOHMAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内CH2OHCOOH去胺氧化产物氧位甲基化产物产物儿茶酚胺类的生物合成途径HONH2COOH酪氨酸羟化酶HONH2COOHHO多巴胺脱羧酶HONH2HO多巴胺－β－羟化酶HONH2HOOH苯乙醇胺－N－甲基转移酶HONHCH3HOOHP109L-酪氨酸L-多巴多巴胺（进入囊泡内）去甲肾上腺素肾上腺素在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。HONHRHOOHONHROOHOONROHOONROHOONROHn儿茶酚胺类的化学性质[o]-H2O-H2●儿茶酚胺类(catecholamines)肾上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)CHCHNαβ3HOHO4根据结构分类●非儿茶酚胺类：沙丁胺醇，甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被MAO、COMT灭活儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被MAO、COMT灭活HHHHCOMT：儿茶酚-O-甲基转移酶MAO：单胺氧化酶●氨基上的氢被不同基团取代后药物对a、受体选择性产生改变。CHCHNαβ3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙肾上腺素NANA为α1α2受体激动药；如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对α受体有活性。H原子被CH(CH3)2取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对a受体无活性。HHAD去甲肾上腺素肾上腺素*（一）儿茶酚类1.易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存2.易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效3.儿茶酚胺极性大，中枢作用小4.β-位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋5.侧链氨基上取代基越大，β受体选择性越好6.β-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）AD(α，β)DA(α，β)ISP(β)NA(α)HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3CH3HOHONH2儿茶酚胺类的结构特点HOHOHNROH(I)(II)III儿茶酚结构中间碳链部分氨基部分α、β受体激动剂HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrinea、受体激动药（肾上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺-N-甲基转移酶肾上腺素HNOHHOHOβ-苯乙醇胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低结构特点及理化性质（AD）HNOHHOHO还原性：酚羟基醌式结构酸碱性：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化消旋化速度与PH有关（PH4以下速度较快，因此水溶液应注意控制PH），消旋后活性降低*光学活性邻苯二酚1-羟基空间位阻不易被MAO代谢，稳定性增加，作用时间延长化合物极性降低，具有较强的中枢兴奋作用无酚羟基，不受COMT影响，作用强度较AD低α-碳烷基使活性降低，中枢毒性增大构效关系(麻黄碱)若更换更大取代基，则活性更弱，毒性更大单胺氧化酶(monoamineoxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶理化性质（麻黄碱）•无酸性（因无酚羟基），具有碱性•无还原性（因无酚羟基）α-受体激动剂（NA,间羟胺）HONH2HOOHCH3NH2OHHO去甲肾上腺素，NA间羟胺α-受体激动剂•非选择性α受体激动剂，主要激动α1和α2受体，对β1受体作用微弱，对β2受体几乎无影响。理化性质（去甲肾上腺素）•儿茶酚胺类的共性因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，失去作用临床应用（NA）主要用于抗休克（使用时间不宜过长）口服可用于上呼吸道及胃出血，可达到止血效果注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射（因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死）结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。不被COMT破坏，CH3NH2OHHOα位有甲基(空间位阻作用)不易被MAO破坏，无儿茶酚结构α位有甲基β受体激动剂•非选择性β受体激动剂•β2受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）•β1受体激动剂（心血管系统药物）非选择性β受体激动剂盐酸异丙肾上腺素HOHOOHHNCH3CH3*∙HCl4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐结构特征（异丙肾上腺素）HOHOOHHNCH3CH3结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变色药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏β1受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌β2受体冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低临床应用（异丙肾上腺素）•主要治疗心源性或感染性休克•治疗完全性房室传导阻滞•心脏骤停•支气管哮喘β2受体激动剂R1'R2'R3'R4'HNROHβ2受体激动剂硫酸沙丁胺醇（salbutamol）HNCH3CH3CH3OHHOHO.H2SO4*2用途：β2－受体激动剂，平喘121-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶和COMT破坏，口服有效-受体激动剂1-和2-受体激动剂：副反应大1-受体激动剂：主要引起心率加快、心肌收缩力增强等。用作强心药（第八章）。2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。肾上腺素受体激动剂的构效关系N+R2R1OHH2αβX与β受体以疏水键、离子键或氢键结合与受体以氢键结合与a受体以阴离子部位以离子键结合IIIIII