替加环素PKPD研究进展

临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素PK/PD研究进展临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在9位上增加甘氨酰氨基•替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物•增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)•避免了四环素类的耐药机制Zhaneletal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology1、产品说明书。替加环素抗菌作用•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成替加环素临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合•结合位点独特•具有很高的结合力外排泵替加环素替加环素核糖体保护机制外排泵机制临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyTEST研究国内外大规模药敏检测研究证实：替加环素抗菌活性强CARES研究SENTRY研究替加环素对于常见致病菌保持强大抗菌活性MOHNARIN研究临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对金黄色葡萄球菌抗菌活性(n=630)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对MSSA和MRSA抗菌活性(MRSA,325;MSSA,305)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对表皮葡萄球菌抗菌活性(n=262)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对MSSE和MRSE抗菌活性琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对肠球菌抗菌活性(E.faecalis110;E.faecium194)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对VRE抗菌活性(n=119)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对肺炎链球菌抗菌活性(n=352)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对大肠埃希菌抗菌活性(n=1156)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对肺炎克雷伯菌抗菌活性(n=845)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性(n=784)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性(n=245)琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素抗菌谱琼脂稀释法临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology目前替加环素药敏测定，纸片法存在一定问题实验室开展替加环素药敏需要注意标准化培养基种类、存放时间及存放温度药敏检测方法差异存在不同判定折点临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对测定结果的影响CohenStuartJ,etal.AAC.2010Jun;54(6):2746-7.BD培养基：Etest微量肉汤稀释法；微量肉汤稀释法：oxoid的ISOBD的MH临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology检测方法对测定结果的影响Hope.JAC.2010,65:2602临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对鲍曼不动杆菌MIC测定的影响临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对KB法测定结果的影响临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对敏感性的影响(n=160)临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对敏感性的影响IMP-SA.baumannii(n=59)临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基对敏感性的影响IMP-NSA.baumannii(n=101）临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology离子浓度不同CarlosFernández-Mazarrasa.JCM,2009,47:827ppm临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology不同培养基金属离子浓度ManufacturerPbCdMnCuCaFeZnNiMgOxoidMHB+Agar102.98.749.839.010629.91673.4816.996.911937.9BDMHA220.415.291.27.632155.62090.02310.472.230909.2bioMérieuxMHA209.015.260.834.251638.22504.2722.0136.829898.4OxoidMHA136.811.487.415.230882.62394.0573.891.224137.6(mg/kg)临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology培养基存放温度及存放时间的影响存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大•肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活•琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔•替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h1、NathwaniD.IntJAntimicrobAgents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌PAE为8.9h临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素药代动力学特性MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.•替加环素药代动力学特点a•Cmax=0.87μg/mL•Cmin=0.13μg/mL•AUC0-24h=4.7μg•h/mL•t½=42.4h•目前仅有静脉剂型时间(h)替加环素预测血清浓度(μg/ml)a:首剂给予替加环素100mg，随后每12h给予50mg，输注30分钟。Cmax：血药峰浓度；Cmin：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½：药物半衰期临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyCmax随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacologyAUC随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology替加环素药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.a.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology小结替加环素:广泛覆盖耐药G-菌（铜绿假单胞菌除外）、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体，且保持高度敏感性药物广泛分布于人体各组织，组织浓度高肝肾安全性良好药敏方法亟待完善临床药理研究所PekingUniversityInstituteofClinicalPharmacology谢谢郑波[e-mail]