替加环素的药学特点

1替加环素的药学特点1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入抗生素时代抗生素上市以来的耐药：△1920’-60’G+葡萄球菌耐药△1960’-70’G-铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB多重耐药G-杆菌--在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因信号和警示多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！2011年WHO世界卫生日主题：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？6泰阁的化学结构PankeyGA.JAntimicrobChemother.2005;56:470-480.米诺环素的派生物,甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline)•分子式：C29H39N5O8替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制71、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成8突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合•结合位点独特•具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵01OvercomingMechanismsofResistance:核糖体蛋白Thehighaffinityoftigecycline()fortheribosome(),anditsuniqueorientationwhenbound,mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins()thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin()GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.抵御耐药机制:外排泵替加环素()的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（）GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.泰阁(替加环素)药代动力学特性1112Cmax随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.TigecyclineCmax01234050100150200250300350Dose(mg)Cmax(ug/mL)FastedFed13AUC随剂量呈线性增加TigecyclineAUC05101520050100150200250300350Dose(mg)AUC(ug.h/mL)FastedFedAdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，其分布超过血浆容积•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血清低26％—1.6/2.18肺泡上皮细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血清高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑膜液a0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—a.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便•代谢–替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物–替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性•排泄–双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄–替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径1、产品说明书。59338胆汁/粪便尿其他替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少药物潜在的相互作用地高辛•地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令•替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的影响•华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响•替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验细胞色素P450•预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程•预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药•抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。17特殊人群代谢：肝功能障碍•ChildPughA患者代谢无变化–无需调整给药剂量•ChildPughB患者:–系统清除率减少25%–半衰期延长23%–平均AUC增加50%–无需调整给药剂量•ChildPughC患者:–系统清除率减少55%–半衰期延长43%–平均的AUC增加105%–负荷剂量不变，维持剂量减半至25mgTigecyclinePrescribingInformation(January2011).18特殊人群代谢：肾功能障碍•药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1•肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量11.TigecyclinePrescribingInformation(January2011).Tigecycline100mg0.010.110122436Time(hours)Conc(ug/mL)18-50M65-75MM75F18-50F65-75F75Tigecycline100mg0.010.11012243648Time(hours)Conc(ug/mL)HealthyImpairedPre-DialysisPost-Dialysis替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔•替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC，TMIC药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h1、NathwaniD.IntJAntimicrobAgents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌PAE为8.9h20替加环素每日给药两次，使用方便1、产品说明书。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.02参数药理学研究有效性研究50mg100mg50mg血药峰浓度Cmax(mg/L)30分钟滴注1.45±0.320.87±0.230.80±0.4660分钟滴注0.90±0.270.63±0.100.49±0.28血药谷浓度Cmin(mg/L)NA0.13±0.080.16±0.09总体清除率(L/h)21.8±8.923.8±7.819.9±8.1半衰期T1/2(h)27.1±14.342.4±35.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.70±1.705.85±2.48AUC0-∞(mg/L.h)5.19±1.86NANA未结合部分(%)13-2913-20NANA未知替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便21替加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（除三代头孢菌素、碳青霉烯类）三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌耐药G+菌耐药G-菌铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版0122替加环素批准的适应症•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)•治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染(cIAI)•社区获得性细菌性肺炎已获FDA批准适应症1、产品说明书。简介•泰阁(替加环素)国内所申请的适应症为成人复杂性腹腔内感染：•本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗:弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者仅适用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染，一旦获知培养及药敏结果，应该具之调整抗菌药物治疗。23用法用量人群用法用量一般成人剂量•静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，q12h50mg•静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30~60min肝功能不全的患者•轻至中度肝功能损害(ChildPugh分级A和B级)患者无需调整剂量•根据重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后q12h25mg。重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5~14天1、产品说明书。本品在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量简介24体外数据25CARES研究结果显示：泰阁®(替加环素)对于IAI常见致病菌具有较高的抗菌活性泰阁®(替加环素)对于IAI常见致病菌总体敏感率较高，高达86.6%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.替加环素亚胺培南总体敏感率(%)左氧氟沙星N=66526敏感率(%)亚胺培南美罗培南哌拉西林-三唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦头孢他啶头孢曲松CARES研究结果显示：泰阁®(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高—肠杆菌科1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.肠杆菌科细菌对泰阁(替加环素)敏感性高达97.8%N=31627美罗培南头孢他啶敏感率(%)1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.CARES研究结果显示：泰阁®(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高—鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌对泰阁(替加环素)敏感性高达82.6%N=462810023.423.4100020406080100亚胺培南头孢曲松替加环素万古霉素敏感率(%)CARES研究结果显示：泰阁®(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高—葡萄球菌属葡萄球菌属对泰阁(替加环素)敏感性高达100%1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.N=6629替加环素敏感率(%)CARES研究结果显示：泰阁®(替加环素)对IAI常见致病菌抗菌活性高—肠球菌属肠球菌属对泰阁(替加