替加环素药代药效及原研与仿制差异

抗生素上市以来的耐药：△1920’-60’G+葡萄球菌耐药△1960’-70’G-铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB多重耐药G-杆菌--在全球范围内，耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因信号和警示多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！2011年WHO世界卫生日主题：抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？4泰阁的化学结构PankeyGA.JAntimicrobChemother.2005;56:470-480.米诺环素的派生物,甘氨酰基取代米诺环素的D环第9位形成替加环素(minocycline)•分子式：C29H39N5O8替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制51、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用•替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成6突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合•结合位点独特•具有很高的结合力(可能与核糖体的亲和力比四环素类抗生素大5倍)外排泵01OvercomingMechanismsofResistance:核糖体蛋白Thehighaffinityoftigecycline()fortheribosome(),anditsuniqueorientationwhenbound,mayhelppreventdissociationbyprotectionproteins()thatarecapableofdislodgingantibioticssuchastetracyclin()GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.抵御耐药机制:外排泵替加环素()的长链可能帮助阻止其与外排蛋白（）相结合，这种外排蛋白是用来在细胞外运输抗生素的比如四环素（）GreerND.Proc(BaylUnivMedCent).2006;19:155-161.替加环素药代动力学特性910Cmax随剂量呈线性增加AdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.TigecyclineCmax01234050100150200250300350Dose(mg)Cmax(ug/mL)FastedFed11AUC随剂量呈线性增加TigecyclineAUC05101520050100150200250300350Dose(mg)AUC(ug.h/mL)FastedFedAdaptedfromMuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.泰阁(替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织•替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，其分布超过血浆容积•根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.a.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注1.产品说明书2.JAntimicrobChemother2006;58:1221–9.3.Antimicrobialagentsandchemotherapy2005,49(4):1629–16324.InternationalJournalofAntimicrobialAgents25(2005)523–529组织/组织液穿透率1组织浓度/血清浓度组织AUC242(μg·h/mL)AUC0-12组织3,4(μg·h/mL)胆囊a38倍120.0—结肠a2.3倍17.3—皮肤水疱液b0.74倍*—1.6肺泡细胞b78倍—134上皮细胞衬液b1.32倍*—2.28肺组织a3.7倍9.2—滑液b0.58倍1.7—骨a0.35倍2.1—a.患者术前替加环素100mg静滴b.健康受试者首剂100mg静滴注随后每12小时50mg替加环素静脉滴注替加环素：组织分布广泛替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便•代谢–替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物–替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性•排泄–双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄–替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径1、产品说明书。59338胆汁/粪便尿其他替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少药物潜在的相互作用地高辛•地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令•替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的影响•华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响•替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验细胞色素P450•预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程•预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药•抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。16特殊人群代谢：肝功能障碍•ChildPughA患者代谢无变化–无需调整给药剂量•ChildPughB患者:–系统清除率减少25%–半衰期延长23%–平均AUC增加50%–无需调整给药剂量•ChildPughC患者:–系统清除率减少55%–半衰期延长43%–平均的AUC增加105%–负荷剂量不变，维持剂量减半至25mgTigecyclinePrescribingInformation(January2011).17特殊人群代谢：肾功能障碍•药物代谢在肾功能障碍患者体内无变化1•肾功能障碍或者血液透析患者无需调整剂量11.TigecyclinePrescribingInformation(January2011).Tigecycline100mg0.010.110122436Time(hours)Conc(ug/mL)18-50M65-75MM75F18-50F65-75F75Tigecycline100mg0.010.11012243648Time(hours)Conc(ug/mL)HealthyImpairedPre-DialysisPost-Dialysis6.JAntimicrobialChemotherapy.2008,62(s1):i11-i161.替加环素说明书替加环素的消除•替加环素产生极少量代谢产物，不具有活性6•糖醛酸反应→异构体M2,M3•酰胺水解反应→代谢产物M1,M5→M4，M6•替加环素双通道排泄1•胆汁粪便排泄，59%•尿液排泄，33%药物作用&安全性•肾功能不全及血液透析、轻中度肝功能损害（Child-Pugh分级为A或B）、老年患者无需调整剂量。•最常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐。•替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少。替加环素的线性药代动力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.替加环素剂量越大，血药浓度越高•替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml)替加环素剂量提高，PTA也随之升高•治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者•治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.药理学特性•口服生物利用度非常低，目前采用静脉给药•药代动力学呈剂量-效应关系，体内药物暴力随剂量增加而线性增加吸收•血浆蛋白结合率为71%~89%，广泛的分布于身体的各个组织•血清浓度较低分布•以原形药物代谢，无活性，不通过细胞色素P450酶系统药物-药物相互作用很少•半衰期较长，通常在40h以上代谢•59%以原型通过胆道排泄•22%经尿液排泄[2]排泄2、董薇,谢筱琪,康焰.替加环素合理用药指南解读[J].中国循证医学杂志,2016,16(1):30-32.替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔•替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC，TMIC药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。对大肠埃希菌的PAE可持续4.9h1、NathwaniD.IntJAntimicrobAgents.2005;25:185-192.对肺炎链球菌PAE为8.9h替加环素：时间依赖性,长PAE抗菌药物类别PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)TMICβ-内酰胺类、红霉素、克林霉素不典型的时间依赖性(长PAE)AUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素26替加环素每日给药两次，使用方便1、产品说明书。2、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.02参数药理学研究有效性研究50mg100mg50mg血药峰浓度Cmax(mg/L)30分钟滴注1.45±0.320.87±0.230.80±0.4660分钟滴注0.90±0.270.63±0.100.49±0.28血药谷浓度Cmin(mg/L)NA0.13±0.080.16±0.09总体清除率(L/h)21.8±8.923.8±7.819.9±8.1半衰期T1/2(h)27.1±14.342.4±35.3NAAUC0-24h(mg/L.h)NA4.70±1.705.85±2.48AUC0-∞(mg/L.h)5.19±1.86NANA未结合部分(%)13-2913-20NANA未知替加环素具有较长的半衰期，每日给药两次，使用方便临床应用探讨1•替加环素合理应用指南[2]提出再给予受试者替加环素100mg，与血清药物浓度相比，替加环素给药4h后胆囊（38倍）、肺（3.7倍）、结肠（2.3倍）的药物浓度较高，而滑液