替格瑞洛中国临床证据(20161120)

替格瑞洛中国临床证据单位：北京大学第一医院心内科讲者：霍勇目录ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求替格瑞洛中国上市能否带来改变？疑惑和探索中国临床指南更新我国心血管疾病负担严重2014年中国心血管病（CVD）死亡率仍居疾病死亡构成的首位3中国农村居民主要疾病死因构成12,07%22,02%44,60%8,34%12,97%呼吸疾病心血管病肿瘤损伤/中毒其他12,03%26,17%42,51%6,13%13,16%《中国心血管病报告2015》国家心血管病中心官网（）中国城市居民主要疾病死因构成心血管疾病的经济负担重自1980年以来，我国心血管病患者出院人次不断增加，且心脑血管住院总费用也迅速走高，2004年至2014年，年均增长速度远高于国内生产总值（GDP）增速。2014年心血管疾病住院总费用133.75亿元年均增长32.02%急性心肌梗塞207.07亿元年均增长18.90%颅内出血470.35亿元年均增长24.96%脑梗死133,75207,07470,35China-PEACE研究：STEMI患者急性期氯吡格雷双联治疗率大幅增加79.3%1.5%87.0%46.3%91.2%80.7%0%20%40%60%80%100%阿司匹林氯吡格雷2001年2006年2011年急性期接受抗血小板治疗的患者比例（%）Ptrend0.0001Ptrend0.0001China-PEACE研究：大型回顾性分析，共纳入2001、2006、2011年我国162家医院13,815例STEMI入院患者资料，以评估2001-2011年我国STEMI患者特征、治疗和预后趋势。JingLi,etal.Lancet.2015;385(9966):441-51ChinaPEACE：我国STEMI患者院内治疗结局无明显改善JingLi,etal.Lancet2015;385:441–51院内死亡院内死亡或放弃治疗院内并发症EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷双抗使用率较高，死亡和心血管事件发生率高患者比例（%）87.679.571.853.645.4020406080100出院6个月12个月18个月23个月EPICORAsia研究为前瞻性、多中心真实世界研究，入选来自亚洲8个国家及地区、219个中心12,922例年龄≥18岁；症状出现的48小时内因ACS住院；出院时存活且最终诊断STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分为中国患者（63.6%），评估亚洲不同国家和地区短期和长期ACS管理。JieJiang,HuoY,etal.presentedatAmericanCollegeofCardiolodyCongress.2016posterACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心绞痛接受氯吡格雷双抗使用率高中国亚组：出院后2年死亡和心血管事件发生率高52080510152025发生率（%）死亡冠状动脉事件死亡/心梗/缺血性卒中思考：如何进一步降低死亡率，改善预后？在加强急性期和二级预防管理的同时，要使用更优化的抗血小板治疗方案目录ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求替格瑞洛能否给中国患者带来改变？疑惑和探索中国临床指南更新替格瑞洛中国上市，专家对其应用的疑惑•PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者1年心血管事件和死亡风险，同时不增加出血1•替格瑞洛中国上市，专家对其有哪些疑惑？•抗血小板效果如何？•安全性如何？•疗效如何？1.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057后羿研究（HOUYIstudy）：比较替格瑞洛vs氯吡格雷在中国ACS患者中的抗血小板作用陈韵岱等2015年发表在《InternationalJournalofCardiology》杂志ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546IPA：血小板聚集抑制率陈韵岱,主任医师,博士生导师,现任301心内科主任ACS入院患者n=60替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量）+阿司匹林（300mg负荷剂量,100mgqd维持剂量）氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量）+阿司匹林（300mg负荷剂量,100mgqd维持剂量）随机随机、开放标签、多中心研究•主要终点：首剂量后2h血小板抑制率IPA；•次要终点：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA后羿研究：替格瑞洛快速、强效抑制血小板聚集血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P0.0001P0.0001P0.0001替格瑞洛(n=28)氯吡格雷(n=29)-4.4ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–5466周0.5hACS急性期血小板处于高反应性状态，即使给予高剂量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分钟即可抑制血小板聚集2h替格瑞洛血小板抑制率约为氯吡格雷5倍6周替格瑞洛抑制率为79.4%，而氯吡格雷仅为26%后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集24h替格瑞洛vs氯吡格雷P2Y12反应单位（PRU）240患者比例0[VALUE]%0204060患者比例（%）替格瑞洛氯吡格雷24.1%ChenYD,etal.InternationalJournalofCardiology.2015;201:545–546P2Y12反应单位（PRU）：较低的PRU值说明P2Y12受体抑制程度较强，血小板聚集的概率较低；而较高的PRU说明P2Y12受体抑制水平较低，血小板激活和聚集的机会更高长海医院研究：替格瑞洛较高剂量氯吡格雷显著抑制血小板聚集•前瞻性、随机、单中心单盲研究•入选我国102例AMI或冠脉支架内再梗患者，接受标准氯吡格雷75mg/d治疗，且经VerifyNow法测定为治疗中血小板高反应性（HTPR）的患者（P2Y12反应单位208为血小板高反应性）•随机分为替格瑞洛（180/90mgbid，n=24）组或高剂量氯吡格雷（150mg/d，n=24）组，观察治疗24h患者血小板反应情况05010015020025044.38212.58P0.05P2Y12反应单位（PRU）PanLi,etal.ScientificReports,2015Sep9;5:13789.doi:10.1038/srep13789治疗24h后患者血小板反应情况高剂量氯吡格雷替格瑞洛治疗24h后血小板高反应性患者比例05010062.5%血小板高反应性患者比例（%）高剂量氯吡格雷替格瑞洛0为了获取更多中国ACS患者替格瑞洛应用证据——大禹研究开展•应CFDA要求，替格瑞洛在中国开展IV期临床研究——大禹研究，于2013年6月启动，由高润霖院士牵头，评估替格瑞洛在中国ACS患者中安全性和有效性•研究为前瞻性、多中心、单臂研究•共入选2013年7月—2014年9月我国21个省或自治区的104个研究中心2004例ACS患者，给予替格瑞洛治疗1年•研究结果在2016年中国介入心脏病学大会发布CIT2016研究设计前瞻性、多中心、单臂、IV期研究•≥18岁的中国男性/女性•有/无ST段抬高的ACS住院患者入选替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mgbid维持剂量+低维持剂量阿司匹林(75-100mg/d)时间(月)随访计划V1入选时V26周V33月V46月V59月V612月CIT2016研究终点•安全性终点：⁻PLATO-定义的致死/威胁生命的出血⁻PLATO-定义的主要出血⁻PLATO-定义的主要出血+小出血⁻PLATO-定义的主要出血+小出血+轻微出血⁻除出血外的其他严重不良事件•疗效终点：⁻主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)CIT2016•主要/威胁生命的出血：致死性出血、颅内出血、心包内大出血并心包填塞、由出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低超过50g/L、因出血输血≥4个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)•其他主要出血事件：显著的功能丧失（如，眼内出血导致永久性失明）、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低30-50g/L、因出血输血2-3个单位[全血或单纯红细胞(PRBCs)•小出血：需要药物干预以停止或治疗出血的事件(如，需要去医疗机构填塞的鼻出血)•轻微出血：无需干预或治疗的出血事件(如，瘀斑、牙龈出血、注射部位渗血等).研究结果：PLATO-定义的出血事件发生率CIT2016出血严重程度出血患者数出血事件数总体主要出血•威胁生命/致死致死威胁生命•其他主要出血27(1.3%)•17(0.8%)4(0.2%)13(0.6%)•11(0.5%)28•17413•11主要&小出血•小出血93(4.6%)•66(3.3%)106•78主要&小出血&轻微出血•轻微出血426(21.3%)•353(17.6%)640•534特殊不良事件不良事件全部事件呼吸困难•至少存在1次不良事件患者数•至少存在1次严重不良事件患者数68(3.4%)2(0.1%)高尿酸血症痛风0.4%血尿酸增高性痛风2.3%风湿病0.1%CIT2016主要心血管事件终点发生事件的患者数总体事件数CV死亡/MI/卒中(主要心血管事件)85(4.2%)94CV死亡50(2.5%)50MI19(0.9%)21卒中23(1.1%)23CIT2016大禹研究的意义：证实中国人群替格瑞洛治疗的主要出血发生率低1.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.2.CIT2016PLATO研究人群1大禹研究人群2发生率（%）致死性出血发生率（%）主要出血致死性出血主要出血（非CABG）大禹研究中，替格瑞洛治疗的严重呼吸困难发生率低1.StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–15462.CIT20160.4%0.0%0.1%0.2%0.3%0.4%0.5%发生率（%）PLATO研究人群1严重呼吸困难0.1%0.0%0.1%0.2%0.3%0.4%0.5%发生率（%）大禹研究人群2严重呼吸困难大禹研究提供了临床终点证据：中国ACS患者替格瑞洛治疗心血管事件发生率低1.CIT20162.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.主要心血管事件051015051015PLATO9.8%大禹4.3%发生率（%）发生率（%）心血管死亡051015051015PLATO4.0%大禹2.5%发生率（%）发生率（%）心梗051015051015PLATO5.8%大禹0.9%发生率（%）发生率（%）卒中051015051015PLATO1.5%大禹1.1%发生率（%）发生率（%）大禹研究结论1.CIT20162.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57•大禹研究专门针对中国ACS患者，证实了替格瑞洛在中国ACS人群的安全性：•致死性/危及生命和主要出血事件发生率低•呼吸困难发生率低•大禹研究丰富了替格瑞洛在中国ACS人群的有效性证据：•主要心血管事件发生率低安贞医院单中心研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低我国ACS患者心血管事件和死亡风险研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495ACS：急性冠脉综合征；HR