肺癌指南解读

昆医附二院马建强概述肺癌是一种独特的疾病，主要的致病因素是工业产生的成瘾性产物。大约85%-90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。其发病率为13%，居肿瘤发病首位目前只有16.6%的患者在确诊肺癌后能生存5年以上肺癌是目前世界范围内肿瘤死亡的首要原因，其死亡率为：19.4%。中国过去30年，肺癌死亡率上升了465%，发病率每年增长26.9%。预防与筛查为了降低肺癌死亡率，需要深入贯彻卫生保健研究和质量机构(AHRQ)指南以发现、劝告和治疗尼古丁成瘾患者。推荐对选择性的高危嗜烟者和有嗜烟者（≥30包年）应用低剂量CT(LDCT)进行肺癌筛查诊断评估原则临床高度怀疑I期或II期肺癌的病人(按危险因素和影像学表现)手术前不需要活检.支气管镜检查应该是外科手术计划中的，而不是一个单独的操作，建议手术前进行。对于多数临床I或II期肺癌，推荐手术前行侵入性纵隔分期在临床高度怀疑侵袭性、晚期肿瘤的情况下，在选择诊断性活检前通常做PET影像检查是最佳的。诊断评估原则中央型肿块和可疑气管内受侵的患者应该行气管镜检查。外周(外1/3)结节的患者可能从导航气管镜、放射超声内镜或经胸针吸活检获益。可疑结节的患者应该支气管内镜超声引导下(EBUS)，食管超声引导下(EUS)，导航支气管镜下或纵隔镜下活检.如果临床怀疑2L,4L,5,7,8,9区淋巴结转移，食管超声(EUS)一引导提供了另一种活检途径。如果临床上怀疑前纵隔淋巴结转移，TTNA和前纵隔切开术(如，Chamberlain术式)提供了另一种进入前纵隔(5区和6区)的途径。诊断评估原则EUS也可以为检查左侧肾上腺提供可靠的方法。肺癌相关的胸腔积液患者应该行胸腔穿刺术和细胞学检查。初次细胞学结果阴性不能排除胸膜受侵。在根治性治疗前应该考虑再行胸腔穿刺和l或胸腔镜评估胸膜情况.对于可疑有孤立转移灶的患者，如果可能的话最好对这个部位进行组织确认.对于可疑有转移灶的患者，如果可能的话最好对这些部位的其中一个部位进行组织学确认。如果临床高度怀疑有多个转移灶，而对这些转移灶的活检在技术上有困难或非常危险，就应该行原发肺部病灶或纵隔淋巴结活检。病理学评估尽量避免统称为“非小细胞肺癌(NSCLC)”做为一个单独的诊断命名。分化差的小活检标本进行IHC检测，诊断可写为“NSCLC倾向腺癌或NSCLC倾向鳞癌”；取消支气管肺泡腺癌（BAC）命名，腺癌分为：原位腺癌（AIS）；微浸润腺癌（MIA）；侵袭性腺癌；浸润性腺癌变异型•p63或p40作为NSCLC鳞癌特异性诊断的分子标志物；•TTF-1和napsinA可作为NSCLC腺癌特异性诊断的分子标志物外科治疗原则对于大多数NSCLC患者解剖性肺切除是首选的.系统纵隔淋巴结清扫外，可进行系统淋巴结采样对于右侧肺癌，行纵隔淋巴结充分清扫时应包括2R,4R,7,8,9站淋巴结。左侧肺癌则应包括4L,5,6.7.9站淋巴结。患者应行N1和N2淋巴结切除并定位，最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。外科治疗原则节段切除(首选）或楔形切除基于下列原因可适用于部分特定患者:⒈可保留肺组织很少或因其他主要合并症而不能接受肺叶切除⒉周围型结节≤2cm，并至少符合以下标准中的一项:⒊组织学类型为单纯原位腺癌⒋CT显示结节≥50%表现为毛玻璃样⒌影像学随访证实肿瘤倍增时间较长(≥400days)只要没有与标准肿瘤学和胸外科切除原则冲突，VATS或微创手术(包括机器人辅助方式）应该重点考虑用于没有解剖学或手术禁忌症的患者肺叶切除是标准治疗前瞻性、多中心、随机研究，分析247例早期(T1-2N0)患者与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险GinsbergRJ,etal.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-22.亚肺叶切除的相关研究对SEER系统2090例I期肿瘤≤1cm患者进行分析，其中668例行亚肺叶切除术，1402例行肺叶切除术两组在总体生存和肺癌特异性生存方面无统计学差异KatesM,etal;.Chest2011;139(3):491–6.VATS可作为选择对2项随机和19项非随机研究的系统回顾和荟萃分析显示，VATS与开胸手术相比：肺炎及死亡等发生率、局部区域复发率无差别VATS的全身复发率(P=0.03)及5年死亡率更低(P=0.04)mortalitywithin5yearsYanTD,etal.JClinOncol.2009;27(15):2553-62.亚肺叶切除的相关研究I期患者亚肺叶切除vs.肺叶切除的荟萃分析：14项研究(12项回顾性研究；1项配对研究；1项随机研究)；903例亚肺叶切除患者；1887例肺叶切除患者1年、3年和5年生存率差别分别为0.7%、1.9%和3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义NakamuraH,etal.BrJCancer2005;92(6):1033–7.放射治疗原则不可以手术的II期和III期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗I期NSCLC如不适合手术则推荐立体定向放疗(SBRT),SBRT取得的原发肿瘤控制率和总生存与肺叶切除相似常规使用术后放疗(PORT)未经证实I期和II期、可切除的IIIA期不推荐常规使用PORTSBRTSABR局部控制率在90%以上，推荐用于不能耐受手术的I期NSCLC，肿瘤一般5cm研究2中，针对配对人群不同治疗的比较1.TimmermanR,etal.JAMA2010;303(11);1070-1076.2.ShirvaniSM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;84(5):1060-1070.3.BaumannP,etal.JClinOncol2009;27(20):3290-3296.4.FakirisAJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(3):677-682.研究分期N治疗预后RTOG02361T1-2N0M0肿瘤5cm55SABR15Gy*3次3年DFS：48.3%3年OS：55.8%ShirvaniSM2IA、IB10923中位年龄75岁肺叶切除术vsSABR亚叶切除术vsSABR常规XRTvsSABROS：HR0.71(0.45-1.12)，P=0.14HR0.82(0.53-1.27)，P=0.38HR1.97(1.31-2.96)，P=0.001BaumannP3T1-2N0M057SABR15Gy*3次3年PFS：52%3年OS：60%FakirisAJ4T1-2N0M0肿瘤7cm70SBRT60-66Gy3年OS：42.7%3年局部控制率88.1%IIIA(N2)NSCLC完全切除术后辅助放疗1998年系统回顾及荟萃未能证明术后辅助放疗的地位；N2患者是否获益不确定PORTMeta-analysisTrialistsGroup,Lancet.1998;352(9124):257-63.P=0.001辅助化疗•PS0-2分患者进行化疗•II、III期患者常规推荐辅助化疗•IA期患者不推荐辅助化疗，IB期含有以下危险因素的患者：低分化(肺神经内分泌肿瘤)、血管侵犯、肿瘤直径4cm、楔形切除等建议术后辅助化疗•化疗方案为：顺铂+X，X为所有可选药物；X不同，顺铂的剂量不同；不能耐受顺铂者，可选择紫杉醇/卡铂•不应以分子分析如ERCC1来作为选择辅助化疗的依据荟萃分析证明辅助化疗的获益LACE荟萃分析：共纳入5项大型临床研究，4584例患者；辅助治疗组与术后观察组相比，死亡风险下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC辅助化疗荟萃分析：共纳入34项临床研究，8447例患者；对于可手术的NSCLC患者，术后辅助化疗死亡风险下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年绝对获益4%LACE荟萃分析NSCLCCG荟萃分析PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroup.Lancet2010;375:1267-1277.JBR.10&CALGB9633：IB期肿瘤直径≥4cm的患者辅助化疗有获益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.肿瘤直径≥4cmCALGB9633研究JBR.10研究证据支持汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p≤0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率提高了9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS证据支持第三代化疗药联合铂类的疗效汇总研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂健择+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂健择+顺铂健择+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂健择+顺铂紫杉醇+卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂39440640425322410.111.39.4414638《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版:P276.证据支持JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优OS(非鳞癌)OS(鳞癌)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51证据支持荟萃分析显示力比泰有更好的生存获益LiM,etal.PLoSOne.2012;7(5):e37229.维持治疗维持治疗指的是可能给予晚期NSCLC患者4-6周期一线化疗后的系统治疗，是NCCN指南给特定病人(肿瘤有效或疾病稳定)的一个选择，而不是所有病人的标准治疗(如，不推荐用于PS3-4分和进展的病人)•继续维持治疗非鳞癌患者力比泰/顺铂化疗4-6周期后继续力比泰化疗(1)贝伐珠单抗可持续应用至PD或不可耐受的毒性(1)非鳞癌患者4-6周期贝伐珠单抗/力比泰/卡铂或顺铂化疗后继续力比泰/贝伐珠单抗含铂双药方案化疗4-6周期后继续健择单药维持治疗(2B)•换药维持治疗一线化疗4-6周期后，非鳞癌患者开始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)，鳞癌患者开始多西他赛(2B)治疗证据支持PARAMOUNT：力比泰继续维持治疗组中位OS可达16.9个月1.00.80.60.40.2061218243036降低死亡风险22%14.016.9力比泰+BSC维持治疗(n=359)安慰剂+BSC维持治疗(n=180)HR0.78(95%CI0.64-0.96)p=0.0191Paz-AresLG,etal.JClinOncol.2013;31(23):2895-902.证据支持CECOG研究：健择继续维持治疗显著延长KPS80患者患者OS•KPS80:n=99•KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)OS(始于诱导)OS(始于维持)BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.生物标志检测•腺癌、大细胞癌、NOSNSC