肺癌靶向治疗专家共识

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗前言•NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就诊时已属晚期•化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用•靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一内容提要•驱动基因检测•EGFR-TKI一线治疗•EGFR-TKI维持治疗•EGFR-TKI耐药后治疗策略驱动基因检测•表皮生长因子受体（EGFR）基因突变•间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因•R0S-1融合基因EGFR基因突变•EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子•突变通常发生于外显子18～21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）•非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%•腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌达60%~70%•而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率•因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识EGFR基因突变的检测方法•DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例至少不低于30%•基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%〜0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法，但只能检测已知的突变，检测费用较高间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因•ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者•NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%ALK融合基因检测•目前检测ALK基因的方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学法（IHC）•FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，不适用于ALK阳性患者的筛查•实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高•IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前与FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者R0S-1融合基因•R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，在NSCLC患者中的发生率约为1%，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。•R0S-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，目前最常用的检测方法是FISH法。驱动基因检测小结•NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测•EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法•对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和R0S-1融合基因检测•建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基因检测EGFR-TKI治疗EGFR-TKI•一线治疗•维持治疗•二线及后续治疗•EGFR-TKI耐药后的治疗EGFR-TKI一线治疗研究RR中位PFSIPASS71%vs47%9.8vs6.4月WJTOG340562%vs32%9.6vs6.6月NEJGSG00273%vs30%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs.6.3个月，HR=0.48，P＜0.0001）2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs.6.3月,HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs.5.4月，HR=0.30，P＜0.001）吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI一线治疗吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者EGFR-TKI一线治疗这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门EGFR-TKI一线治疗WJTOG3405研究10002040608001224364860•EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：OS35.9个月•EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS25.4个月•仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)PFS研究结果NEJ002研究EGFR-TKI一线治疗OS研究结果EGFR-TKI一线治疗NEJ002研究生物标志物分析结果：1、EGFR类型（19外显子缺失HR=0.13；21外显子突变HR=0.26），厄洛替尼治疗均可获益；2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），但无显著差异。3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期NSCLC的Ⅲ期前瞻性随机临床研究入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼vs.吉西他滨+卡铂结果：PFS—13.1月vs.4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。EGFR-TKI一线治疗一线使用厄洛替尼较G/C能够显著延长PFS接受厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改善OPTIMAL研究EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI一线治疗OPTIMAL研究亚组分析结果OPTIMAL研究结论1.OPTIMAL证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的NSCLC患者PFS优于标准一线化疗2.疗效与年龄，性别，PS评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和吸烟状况等无明显的相关性3.厄洛替尼组的QOL显著好于接受G/C治疗的患者4.厄洛替尼是EGFR突变的NSCLC患者一线治疗的重要方法EGFR-TKI一线治疗EURTACⅢ期研究中期分析（西班牙）—EGFR突变人群,厄洛替尼vs化疗R.Roselletal:No:7503EGFR-TKI一线治疗PFSinITTpopulation(updatedanalysis26Jan2011)OSinITTpopulation(interimanalysis2Aug2010)EGFR-TKI一线治疗EURTAC:OSandPFSAcrossPatientSubgroupsNoPFSbenefitoferlotinibvschemotherapyamongformersmokersRosellR,etal.ASCO2011.#7503.FavorsErlotinibHRFavorsChemotherapy0.10.20.40.60.81.01.52.04.0All65yrs≥65yrsMaleFemalePS0PS1PS2CurrentsmokerFormersmokerNeversmokerExon19deletionL858RmutationHR(95%CI)0.37(0.25-0.54)0.44(0.25-0.75)0.28(0.16-0.51)0.38(0.17-0.84)0.35(0.22-0.55)0.26(0.12-0.59)0.37(0.22-0.62)0.48(0.15-1.48)0.56(0.15-2.15)1.05(0.40-2.74)0.24(0.15-0.39)0.30(0.18-0.50)0.55(0.29-1.02)n173858847126579224193412011558EGFR-TKI一线治疗EURTAC研究结论1.EURTAC是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR突变的高加索人群的前瞻性研究2.研究结果；厄洛替尼vs标准化疗,显著延长PFS,进展或死亡风险降低了63%(HR=0.37)3.OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高4.EGFR突变阳性患者,厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益EGFR-TKI一线治疗•EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻•第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡•第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI一线治疗小结•对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI•对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗晚期NSCLC的靶向维持治疗NSCLC维持治疗一线化疗后“等待”（随机III期临床研究）：50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展¼到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗持续化疗的局限性最初2、3个周期化疗效果明显，后续化疗，不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量晚期肺癌治疗模式NSCLC维持治疗维持治疗:继续用化疗有效，但血液毒性大靶向药物维持是否可行？NSCLC维持治疗Efficacyandtolerabilitydatafromarandomized,placebo-controlled,parallel-groupstudyofgefitinibasmaintenancetherapyinpatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC(INFORM)(C-TONG0804)LZhang,SLMa,XQSong,BHHan,YCheng,CHuang,SJYang,XQLiu,YPLiu,MZWang,XWZhangonbehalfoftheINFORMinvestigatorsLZhang,etalASCO2011.#7511NSCLC维持治疗LZhang,etalASCO2011.#7511NSCLC维持治疗LZhang,etalASCO2011.#7511NSCLC维持治疗ITTpopulationGefitinib(n=148)Placebo(n=148)pHR(95%CI)PFSMedian(month)4.82.60.00010.42(0.32,0.54)6-month(%)47.315.012-month(%)33.22.9No.events,n(%)124(83.8)144(97.3)OSMedian(month)18.716.90.21090.83(0.61,1.12)6-month(%)82.284.912-month(%)68.866.0No.events,n(%)79(53.4)93(62.5)ORR(%)23.60.70.000157.0(7.53,431)DCR(%)71.650.70.00012.66(1.61,4.40)LZhang,etalASCO2011.#7511NSCLC维持治疗GefitinibPlaceboHR(95%CI)EGFRmut