癌细胞

过程：致癌因子（carcinogens）：环境的，遗传的，内源的，……相关基因（cancer-criticalgenes）的突变基因突变的积累基因表达谱式的改变细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）癌细胞的产生第二节癌细胞本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；癌症是由众多因素引发的“基因病”（genedisorder）有别于通过性细胞传递的“遗传病”（geneticdisorder）复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，……一、癌细胞的特征Thebiologycharacteristicsofcancer肿瘤（tumor）良性肿瘤（benign）：不转移（分裂失控)恶性肿瘤（malignant）:扩散性、侵润性上皮组织：癌（carcinoma）癌（cancer）结缔组织和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)特征：1，生长和分裂失控Cellproliferateuncontrollably“永生”细胞（immortal）；细胞核增大；分裂快；低分化，……宫颈癌细胞特征A:normal;B:precancerous;C:invasivecarcinoma2，侵润性和扩散性Invadeandmetastasize侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）；转移性（metastasis）良性肿瘤（benign）和恶性肿瘤（malignant）恶性肿瘤的转移（metastasis）Lesswelldifferentiatedthannormalcellsorbenigntumorcells3，细胞表面特性的改变细胞表面膜蛋白（e.g.,受体蛋白）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，etc.）。4，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变主要特征：•出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；•端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；•表达与癌的发生发展相关的蛋白异常（e.g.,细胞周期调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；5，mRNA表达谱系的改变目的：比较分析癌细胞和正常细胞中mRNA表达谱系的不同（种类、丰度等），体现其基因表达的差异。采用的手段：SAGE（serialanalysisofgeneexpression）；microarray,subtractivehybridization,differentialdisplay,etc.6，遗传的不稳定性（geneticinstability）DNA损伤修复能力降低DNA复制中纠错能力降低异常高的突变率染色体畸变发生机率增加癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关7，体外培养的癌细胞的特性培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。恶性转化（malignanttransformation）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。特征：•无限增殖，永生化；•贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；•接触抑制性（contactinhibition）丧失。培养的癌细胞接触抑制性的丧失二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgenes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）•原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；•癌基因：控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能引起正常细胞的癌变。癌基因的发现：Roussarcomavirus(携带Src基因），能引起鸡癌变；鸡的细胞中发现也有Src的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶，但并不致癌，称为细胞癌基因（c-oncogenes）或原癌基因（proto-oncogene)。以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的病毒癌基因（v-oncogenes）；现已知v-oncogenes是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。编码蛋白：生长因子及其受体；信号转导通路中的分子；转录因子；细胞周期调控蛋白；DNA修复蛋白；细胞凋亡相关蛋白，etc.原癌基因的激活：基因本身或其调控区发生变异，导致基因表达，或产物蛋白活性增强，使基因过度繁殖，形成肿瘤。1、点突变：ras基因家族，如膀胱中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸变异。2、基因扩增:存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩散8-32倍。3、DNA重排：染色体的易位，使元和基因处于活性转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Bukitt淋巴瘤细胞染色体易位，使c-myc与iG重链基因的调控区为邻。染色体易位与脆性位点有关。4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列（LTR），含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。原癌基因转变为癌基因2，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g.,a.视网膜母细胞瘤是由于Rb基因突变失活而引起的；b.p53基因：50％的肿瘤中发现p53的突变；作用：细胞周期调控；促进细胞凋亡；维持遗传稳定性（p53突变使细胞逃脱DNA损伤的监控系统而进入分裂）抑癌基因起负调控作用，主要是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移。抑癌基因的产物：①转录调节因子，如Rb、p53，②负调控转录因子，如WT，③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21，④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑤DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2，Rbgene:Thefirsttumorsuppressorgeneinpatientwithretinoblastomap53:GuardianofthegenomeBecausetheaccumulationofgenemutationandNaturalselection,sothepatientisagedp53和p21参与细胞损伤修复的分子途径3，小结癌基因和抑癌基因的对比：________________________________________________癌基因抑癌基因————————————————————————细胞增殖的正调控因子细胞增殖的负调控因子gain-of-functionloss-of-function显性（dominant）隐性（recessive）________________________________________________癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果肿瘤的阶段性发展四、肿瘤干细胞肿瘤组织中存在的具有干细胞属性的肿瘤细胞群，该种肿瘤细胞与正常干细胞比较具有一定的相似之处，也具有自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞;具有不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤;具有与非致瘤细胞不同的表面标志;只占肿瘤组织中极小一部分（0.01%-4%）1.细胞周期失控2.具有迁移性3.接触抑制丧失4.去分化现象5.对生长因子需要量降低6.代谢旺盛7.线粒体功能障碍8.可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。癌细胞的生理特征：