间质性肺疾病与结节病

间质性肺疾病与结节病金乡县人民医院呼吸科张志国第一节间质性肺疾病间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病亦称弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease，DPLD）ILD不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征。表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能(DLco)降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展,最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。一、肺间质的概念指肺泡间、终末气道上皮以外的支持组织包括血管及淋巴管组织正常的情况下主要包括细胞及细胞外基质一、肺间质的概念1．细胞成分约75％是细胞成分，其中约30％～40％是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。这些细胞成分，特别是单核-巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。2．细胞外基质(ECM)包括基质及纤维成分。肺泡间质示意图二、发病机制尚未完全阐明有共同规律：即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。二、发病机制根据免疫效应细胞的比例不同，分两型：①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低(但仍占多数)。属本型的IPF、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。②淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。二、发病机制炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病、肺组织损伤和随后的修复过程起重要作用。二、发病机制炎症介质和细胞因子的作用活化肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL—1、IL—8及粘附因子等；活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL—2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGF—β)和IL—8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。二、发病机制某些以炎症改变为主的ILD如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。三、分类按发病的缓急可分为急性、亚急性及慢性。按病因明确与否分为两大类。主要的间质性肺病分类已知病因的DPLD特发性间质性肺炎肉芽肿性DPLD其他少见的DPLD四、诊断四、诊断1．病史详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10～20年后才出现ILD的症状。风湿病可以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。四、诊断2．胸部影像学检查（HRCT更优）双肺弥漫性网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状亦可呈现多发片状或大片状等可以混合存在肺容积减少后期可见区域性囊性病变(蜂窝肺)，常伴肺容积的进一步减少四、诊断3．肺功能以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能(DLco)明显下降，伴单位肺泡气体弥散量（DLco／Va)下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。四、诊断4．支气管肺泡灌洗检查根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例分型淋巴细胞增多型中性粒细胞增多型四、诊断5．肺活检经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，较少在ILD中使用。通过经支气管肺活检(TBLB)创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但由于取得的肺组织很小(直径1～2mm)，有时难以确诊。外科肺活检(SLB)可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。四、诊断6．全身系统检查ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。特发性肺纤维化（IPF）是慢性间质性肺疾病中原因不明的一种是特发性间质性肺炎（IIP）中病理表现为普通型IP的一种类型是IIP最常见的一种，占47%～71%病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难曾用名包括：Hamman-Rich综合征、纤维化性肺炎、隐原性致纤维化肺炎、IIP等一、概念AEIPF1993年日本学者首先提出；2007年逐渐被欧美学者等全世界的学者所接受。发病机制不明可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染、吸烟有关遗传因素有一定影响致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分发和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成二、发病机制损伤的上皮细胞和浸润的白细胞分泌TNF-a、TGF-β和IL-8等这些炎症介质促进肺纤维化的过程肺泡内氧负荷过重，可能参与肺泡的损伤慢性损伤与纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化二、发病机制三、病理IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点病变在肺内分布不均一可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化以下肺和胸膜下区域病变明显。三、病理肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变1965-1969年Liebow和Carrington更从病理形态学角度认为临床诊断的IPF包括：脱屑性间质性肺炎(DIP)寻常性间质性肺炎(UIP)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)巨细胞性间质性肺炎(GIP)支气管中心性间质性肺炎(BIP)等1998年病理学家Kazenstein和Myers提出UIPDIP急性间质性肺炎(AIP)呼吸支气管伴间质性肺疾病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)的病理学分类临床诊断的IPF包括了上述五种间质性肺炎2000年美国胸科学会，欧洲呼吸病学会共同发表了国际声明，对IPF作了明确界定IPF是一个独立的疾病它的病理形态学表现即是UIP有别于其它特发性间质性肺炎如NSIP、DIP、AIP等并对它的诊断、鉴别诊断作了详细的阐述为进一步深入认识、研究这一类疾病起了十分重要的作用。四、临床表现通常为隐袭性起病主要症状是干咳和劳力性气促随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重进展的速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病起病后平均存活时间为2.8～3.6年通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等四、临床表现呼吸浅快超过80％的病例双肺底闻及吸气末期Velcro罗音20％～50％有杵状指(趾)晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现五、辅助检查1、胸片双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影以双下肺和外周(胸膜下)明显通常伴有肺容积减小个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化随着病情的进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)当出现斑片状肺泡性渗出性模糊阴影时，反映炎症病变的活动性。IPF中此种模糊阴影（或磨玻璃样病变）范围有限，当≥30%肺野时，应考虑IPF以外的其它间质性肺炎DIPRBILDBIP外源性过敏性肺炎闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）小叶间胸膜增厚也是IPF的一种常见征象。五、辅助检查2、HRCT有利于发现早期病变肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线等是诊断IPF的重要手段之一。五、辅助检查3、肺功能进行性限制性通气功能障碍弥散量减少3.肺功能检查本病以限制性通气功能障碍为主肺容量、肺活量降低最大呼气中段流量第1秒用力呼气容量百分比正常弥散功能障碍弥散量（Dlco）降低Dlco/肺泡通气量降低通气/血流比值失衡PaO2降低，PA-aDO2增大五、辅助检查4、实验室检查为非特异性变化血沉加快血乳酸脱氢酶增高丙种球蛋白增高0％～26％的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。五、辅助检查5.支气管镜检查和支气管肺泡灌洗（BAL）直接观察多无异常发现，为排除其他疾病支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞成分因疾病期不同可有中性粒细胞或淋巴细胞的增多6.肺活检最直接的诊断方法仍是肺活检。TBLB因取材小在IPF的诊断上有限制，但为鉴别诊断仍很有用，在解释TBLB标本时要注意到它的局限性，以防止假阳性的可能。开胸肺活检虽然取材满意，但损伤大，合并症较多为其不利之处。胸腔镜肺活检，为间质性肺疾病的诊断提供一有利的方法。五、辅助检查组织病理学所见：早期病变为非特异性肺泡炎，表现为肺泡上皮细胞及内皮细胞损害，巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润，间质水肿，肺泡壁增厚，小气道、小血管炎性浸润。晚期病变为广泛纤维化，间质胶原纤维增多伴平滑肌增生，出现多量纤维组织包绕的囊泡，形成蜂窝肺。六、诊断标准诊断主要根据临床特征、胸部X线表现、肺通气及弥散功能、病理活检，及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。六、诊断标准确诊标准一1．外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变。2．同时具备下列条件：①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。六、诊断标准确诊标准二无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。确诊标准二1．主要指标①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍正肺活量(VC)减少，而FEVl／FVC正常或增加和(或)气体交换障碍[静态／运动时P（A-α）-O2增加或DLco降低]③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；④TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断。确诊标准二2．次要诊断条件①年龄50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性Velcro罗音。七、治疗习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗其使用剂量和疗程视患者的具体病情而定推荐治疗方案目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗至少持续6个月治疗过程中需要监测和预防药物的不良反应推荐治疗方案1．糖皮质激素泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，每天0．5mg／kg(理想体重，以下同)，口服4周；然后每天0．25mg／kg，口服8周；继之减量至每天0．125mg／kg或0．25mg／kg，隔天1次口服。推荐治疗方案2．环磷酰胺按每天2mg／kg给药。开始剂量可为25～50mg／d口服，每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。3．硫唑嘌呤按每天2～3mg／kg给药。开始剂量为25～50mg／d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。肺泡蛋白质沉积症一、概述1．定义肺泡蛋白质沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)，是指肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白质物质的疾病。2．临床特征①隐袭性渐进性气促②双肺弥漫性阴影一、概述3．流行病学①属于少见病，但近