乳腺癌

乳腺癌化疗中骨髓安全管理和临床相关问题思考李惠平北京大学肿瘤医院关于粒细胞缺乏I.预防性应用rhG-CSF是乳腺癌FN全程管理的重要内容II.预防性应用聚乙二醇化rhG-CSF(Peg-rhG-CSF)是乳腺癌FN全程管理的安全方便之选临床实践中的问题I.从患者转移部位讨论随访的模式II.从患者转移特点讨论治疗决定内容乳腺癌化疗--剂量强度保证预后效果GIANNIBONADONNAetal.NEnglJMed1995;332:901-6.•乳腺癌患者大部分是以治愈为目的，生存期较长。•20年随访发现85%以上剂量强度显著改善OS和RFS。4乳腺癌辅助化疗和新辅助化疗：一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%～25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。---《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)》乳腺癌化疗基本原则首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%•超过60%的患者化疗延迟和减量首要原因是中性粒细胞减少；出现剂量改变的患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少；LinkBK,etal.Cancer.2001;92:1354-1367中性粒细胞减少是RDI下降首要原因剂量降低、周期延迟总生存率降低中性粒细胞缺乏伴发热复杂难治的感染增长住院时间、增加治疗费用死亡Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少化疗效果降低中性粒细胞缺乏伴发热（FN）—定义《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》中性粒细胞缺乏单次口腔温度测定≥38.3℃单次口腔温度≥38℃持续超过1小时。单次腋下温度≥38℃；单次腋下温度≥37.7℃持续超过1小时发热外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L；或预计48h后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏：ANC＜0.1×109/L；美国感染病学会（IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。发热FN是肿瘤第一急症2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5蒽环类化疗方案FN发生率CEF→EPI:60mg/m2d1,8TheFrenchAdjuvantStudyGroup．JClinOncol2001:19:602-611。FEC100FEC50Grade3/4neutropenia25.2%11.1%TACFACGrade3/4neutropenia76%22%FebrileNeutropenia26%0%含多西他赛方案FN发生率多西他赛+曲妥珠单抗多西他赛单药FN%25%18%M77001MichelMartyetal.JClinOncol2005,23:4265.MarcL.etal.JClinOncol2003,21:1431.A→T→Cq3w、AC→Tq3wA→T→Cq2w+G-CSF、AC→Tq2w+G-CSFFN%33%6%9741多西他赛单药FN发生率多西他赛60mg/m2多西他赛75mg/m2多西他赛100mg/m2Grade3/4neutropenia76%84%93%FebrileNeutropenia5%7%14%多西他赛+H多西他赛+H+PerGrade3/4neutropenia46%49%FebrileNeutropenia8%14%7.VernonHarvey,JClinOncol24:4963-4970.乳腺癌FN的致死率、住院时间及二次住院率BrianDulisse,etal.Jmedicaleconomics2013,16(6)720-735.病例数死亡率(%）住院时间（d）住ICU率(%)住ICU时间(d)30日内FN再次入院率32795.65.910.6%3.84.1%三大学会骨髓生长因子指南重视化疗导致FN的全程管理NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，10%为低危，同时根据患者治疗目的是根治性/姑息性治疗来决定是否使用G-CSF；高危患者不管是接受根治性还是姑息治疗，都须预防性使用G-CSF(一级预防)；9.NCCN骨髓生长因子指南2016.V2第一化疗周期前评估乳腺癌：FN高度风险的化疗方案（20%）NCCN指南•多西紫杉醇+曲妥珠单抗(转移性的或复发的)•剂量密集AC→T(辅助)•TAC(辅助)ASCO指南•TAC(辅助)•AT(转移性的或复发的，一线)•TAC(转移性的或复发的，一线)•Doc(多西他赛)(转移性的，二线)9.NCCN骨髓生长因子指南2016.V210.ASCO白细胞生长因子指南2015乳腺癌：FN中度风险的化疗方案（10%~20%）NCCN指南•多西紫杉醇21天方案•CMF经典方案（辅助）•AC→T•AC→T+曲妥单抗（辅助）•FEC→T•Paclitaxel21天方案（转移或复发）•TCNCCN骨髓生长因子指南2016.V2NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理FN发生的危险度为20%以上为高危，10%~20%为中危，10%为低危；中危患者，应进一步结合患者风险因素评估FN风险，当有一项以上患者风险因素时，应预防性使用G-CSF（一级预防）。10.NCCN骨髓生长因子指南2016.V2第二周期和后续周期化疗前评估患者，当前一周期出现粒细胞缺乏伴发热或其他剂量限制性粒细胞减少事件时，前一周期已经在用G-CSF的患者考虑化疗减量或更换化疗方案。前一周期没有使用G-CSF的，考虑使用G-CSF（二级预防）。第二周期和后续周期化疗前评估患者，前一周期未出现粒细胞缺乏伴发热或其他剂量限制性粒细胞减少事件，应在后续每次化疗周期前重新评估。第二及后续化疗周期前评估NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理NCCN骨髓生长因子指南2016.V2G-CSF治疗性应用接受G-CSF预防性治疗的患者发生FN，应继续使用G-CSF。接受PEG-rhG-CSF预防性治疗的患者发生FN，无需额外使用G-CSF。未接受G-CSF预防性治疗的患者发生FN，没有感染相关并发症风险因素存在时，无需治疗性应用骨髓生长因子MGF；当存在感染相关并发症风险因素时，应考虑使用治疗性应用骨髓生长因子MGF。NCCN骨髓生长因子指南FN风险分层管理《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》需要G-CSF支持的化疗方案•TAC方案•剂量密集AC→P方案《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)》剂量密集A→T→C方案剂量密集AC→PH方案所有周期均需G-CSF支持聚乙二醇化rhG-CSF(Peg-rhG-CSF)20KDa聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白N末端定点交联rhG-CSFPeg-rhG-CSF半衰期3.5h47h清除机制以肾脏清除为主中性粒细胞介导清除PEG-G-CSF的清除途径PEG-G-CSF主要经中性粒细胞介导而清除PEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-Regulation）作用。PEG-G-CSF与G-CSF受体结合后通过胞吞作用入细胞而被降解“自我调节作用”G-CSF受体：表达于早幼粒细胞和成熟中性粒细胞表面血药浓度的自我调节可避免ANC过高可避免ANC过高PEG-rhG-CSF的血药浓度更加稳定，一个化疗周期仅需使用一次PEG-rhG-CSF具有更加稳定的血药浓度PEG-rhG-CSF半衰期长，一个化疗周期只需一次用药III期临床研究报告PEG-G-CSF支持密集化疗方案--意大利GIM研究•氟尿嘧啶和剂量密集化疗辅助治疗EBC；•开放标签、2X2析因分析、随机III期淋巴结阳性EBCN=2091EC→PFEC→PEC→PFEC→PQ3WQ2W+PEG-rhG-CSFLuciaDelMastroetal.Lancet2015:385（9980）1863-72GIM研究：密集化疗有效改善预后LuciaDelMastroetal.Lancet2015:385（9980）1863-72密集方案预防使用PEG-rhG-CSF有效改善III/IV粒细胞缺乏LuciaDelMastroetal.Lancet2015:385（9980）1863-72rhG-CSF用于粒缺伴发热的一级预防疗效评价的系统综述14.LiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.评价G-CSF产品用于接受骨髓抑制性化疗患者的FN的一级预防疗效。N=5986乳腺癌肺癌结直肠癌淋巴瘤30RCTs直接、间接和混合治疗对比（mixed-treatmentcomparison，MTC）评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值。Peg-rhG-CSF：Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim；rhG-CSFFilgrastim,Lenograstim:；rhG-CSFPEG-rhG-CSFPEG-rhG-CSF有效降低第一周期和所有周期FN发生风险（OR=0.27，P=0.001）Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSF14.LiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.Peg-rhG-CSFvsnorhG-CSF有利于norhG-CSF有利于PEG-rhG-CSFTestforoveralleffectP=0.001OR=0.27PEG-rhG-CSF降低FN的疗效优于rhG-CSF（OR=0.60，P=0.03）14Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSFLiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsrhG-CSF（包括乳腺癌患者）有利于PEG-rhG-CSF有利于rhG-CSFOR=0.60P=0.0315.KatyLCooper,etal.BMCCancer2011,11:404.PEG-rhG-CSF降低FN疗效优于rhG-CSF16Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSFPEG-rhG-CSFvsrhG-CSFOR=0.66P=0.0416.LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.随机对照、开放标签、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌对比PEG-rhG-CSF一级预防和医生决策的FN发生率PEG-rhG-CSF一级预防对比医生决策的研究肿瘤类型Peg-rhG-CSF一级预防医生决策实体瘤肺癌193（56%）190（55%）乳腺癌92（27%）93（27%）卵巢癌58（17%）60（18%）使用方法所有周期预防性应用每个化疗周期结束由医生决定化疗减量、化疗推迟或使用PEG-rhG-CSF图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策显著降低所有周期FN发生率（P=0.001）LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策有降低各类化疗方案FN发生的趋势LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.不同化疗方案FN发生率乳腺癌PEG-rhG-CSF一级预防对比当前粒缺管理实践的粒缺伴发热及其相关并发症的整合分析研究17.G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45(2009)608-617.纳入11项研究2210例乳腺癌患者