乳腺癌BRCA突变及PARPi研究进展

BRCA突变乳腺癌及PARPi研究进展Ifeelfeminine,andgroundedinthechoicesIammakingformyselfandmyfamily.Iknowmychildrenwillneverhavetosay,“Momdiedofovariancancer.”我觉得自己充满女人味，并坚信我为自己及家人做出的选择。我知道我的孩子永远不必说：“我妈妈因卵巢癌而去世。-AngelinaJoliePittBRCA1突变携带者，手术后罹患乳腺癌的机会已经从87%下降至﹤5%BRCA基因的检测与突变率BRCA基因（BREASTCANCERGENE）1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2BRCA2传感/信号DNA损伤BRCA1RAD51RAD51RAD51RAD51磷酸化在损伤位点激活RAD51重组酶DNA修复DNA损伤1.GudmundsdottirK,etal.Oncogene2006;25:5864–74.2.VenkitaramanAR.JCellSci2001;114(pt20):3591–8.3.NarodSA,FoulkesWD.NatRevCancer2004;4:665–76.➢BRCA1和BRCA2基因是抑癌基因1,2，其编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链(dsDNA)损伤的修复3➢功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长,并且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分裂BRCA-BReastCAncersusceptibilitygeneBRCAgBRCA，sBRCA与tBRCA的区别1.NationalCancerInstitute.=46384.2.PenningtonKP,etal.ClinCancerRes2014;20:764–75.3.NationalCancerInstitute.=46586.胚系突变1(gBRCA)胚系突变被复制到身体的每一个细胞中。起源在生殖细胞（卵子或精子）的DNA中，并在受精过程中被遗传给后代。遗传（胚系）BRCA基因突变在家族性乳腺癌中占多数2。检测标本：全血、唾液等体细胞突变3（sBRCA)体细胞突变是指发生在除生殖细胞以外的细胞中的突变。体细胞中的BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上。体细胞突变不具有遗传性。检测标本：肿瘤组织以及相对应的正常组织肿瘤细胞突变（tBRCA)专指在肿瘤组织中进行BRCA基因突变检测BRCA与DNA同源重组修复缺陷7BRCAm•大多数遗传相关的乳腺癌及卵巢癌都与BRCA1/2基因的突变相关•BRCA1/2是两个抑癌基因，在细胞对DNA损伤进行同源重组修复（homologousrecombinationrepair，HRR）的过程中中起到关键的作用•作为标志物已在乳腺癌及卵巢癌的亚型筛选中做了充分的验证•同源重组修复缺陷（HomologousRecombinationDeficiency,HRD)可被用来检测由同源重组修复缺失导致的基因组损伤模式(基因组‘疤痕’检测)•已被运用在卵巢癌中(NOVA研究),但在其它瘤种中的研究尚不充分•同源重组修复相关基因突变（HomologousRecombinationRepairmutation,HRRm）通过检测导致同源重组修复（HRR）通路中相关重要基因导致其功能缺失的突变来确认导致最终HRD的原因•与HRR通路相关的基因有很多，HRRm优先检测15个可预测PARP抑制剂疗效的相关基因，其中就就包括了BRCA1与BRCA2基因HomologousRecombinationRepairmutationHRRmHRDHomologousRecombinationDeficiencyBRCA与DNA同源重组修复缺陷的检测8•原始的BRCA基因突变可为胚系或体系突变•血液或唾液样本可检测胚系BRCA基因突变状况•肿瘤组织样本可同时检测出胚系和体系突变，但无法分辨，需补充进行血液或唾液样本检测BRCA基因突变BreastCancergenemutation，BRCAm•HRRm基因组包括：BRCA1,BRCA2,ATM,BARD1,BRIP1,CDK12,CHEK1,CHEK2,FANCL,PALB2,PPP2R2A,RAD51B,RAD51C,RAD51D,RAD54L•在“超越BRCA”预测PARP抑制剂疗效的检测中具有更高的潜力:•相较HRD有同等或更好的预测疗效效能•检测结果对任何NGS实验室开放和接受•具有全瘤种运用的潜力同源重组修复突变HomologousRecombinationRepairmutation，HRRm•检测主要基于染色体的杂合子缺失•肿瘤组织样本BRCA基因突变被自动认定为HRD检测结果阳性，因此检测也需对BRCA1/2基因进行测序同源重组缺陷HomologousRecombinationDeficiency，HRDBRCA基因突变BRCA(BReastCancer)乳腺癌易感基因➢BRCA是一种抑癌基因；➢包括BRCA1和BRCA2；➢BRCA1突变患者中80%为三阴性乳腺癌；➢BRCA2突变患者中80%为Luminal型乳腺癌BRCA1,3%BRCA2,2%Others,95%CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2012January;21(1):134–147.BRCA突变与癌症风险增高相关•CI,confidenceinterval;•1.SEERStatFactSheets:Breastcancer.•2.SEERStatFactSheets:OvaryCancer.ñaJ,etal.AnnOncol2011;22(Suppl.6):vi31–vi34携带BRCA1或BRCA2突变的女性终生乳腺癌和卵巢癌潜在风险增高3终生肿瘤发生风险12.3%1普通女性BRCA1突变携带3BRCA2突变携带365%(95%CI44-78)45%(95%CI31-56)1.3%239%(95%CI18-54)11%(95%CI2.4-19)乳腺癌卵巢癌*两例原发性乳腺癌包括无论是否同时发病的双侧或同侧乳房中独立的大于等于两个的原发性乳腺癌2017第二版NCCN基因诊断指南简要流程图≤45岁≤50岁≤60岁任何年龄第二原发性乳腺癌*三阴性乳腺癌满足遗传性家族史标准满足遗传性家族史标准与更高的BRCA突变频率相关人群例如：德裔犹太人诊断为乳腺癌的患者进行BRCA基因检测NCCNGuidelineGenetic/FamilialHigh-RiskAssessmentBreastandOvarian2017version2.0;BR/OV-12017第二版NCCN基因诊断指南---推荐乳腺癌1患者进行BRCA基因检测的标准NCCNGuidelineGenetic/FamilialHigh-RiskAssessmentBreastandOvarian2017version2.0;BRCA-1•≤45岁发病•≤50岁发病，同时伴有：➢第二原发性乳腺癌2➢满足≥1项以下家族史标准✓≥1血缘近亲3有任何年龄发病的乳腺癌史✓≥1血缘近亲有胰腺癌史✓≥1亲属有前列腺癌史(Gleason评分≥7)✓未知或有限的家族史➢≤60岁发病，同时伴有：✓三阴性乳腺癌➢所有男性乳腺癌•任何年龄发病➢与更高的BRCA突变频率相关人群例如：德裔犹太人➢满足≥1项以下家族史标准:✓≥1血缘近亲有≤50岁发病的乳腺癌史✓≥2血缘近亲有任何年龄发病的乳腺癌史✓≥1血缘近亲有卵巢癌史✓有三级亲属患有乳腺癌和/或卵巢癌，同时其有≥2血缘近亲患有乳腺癌（其中至少有一例≤50岁）和/或卵巢癌✓血缘近亲有男性乳腺癌家族史✓≥2血缘近亲有任何年龄发病的胰腺癌和/或前列腺癌(Gleason评分≥7)✓有已知的家族型致病性BRCA1/2突变1.包括浸润性癌与原位癌.2.两例原发性乳腺癌包括无论是否同时发病的双侧或同侧乳房中独立的大于等于两个的原发性乳腺癌.3.包括母系或父系一侧中的一、二、三级亲属指南发病年龄家族史不考虑分子分型三阴性乳腺癌多发性乳腺癌双侧乳腺癌男性乳腺癌其它BRCA相关肿瘤NCCN2017≤45岁≤60岁≥2例乳腺癌在同一位患者或同侧乳腺发生‒是胰腺癌、前列腺癌及卵巢癌ASBS2012≤50岁≤60岁‒‒是胰腺癌及卵巢癌ACOG2009≤40岁‒≥2例是是卵巢癌ESMO2011,20162016#≤50岁50岁两例乳腺癌患者40岁,在有已知BRCA1/2基因突变的家族中25岁的家族成员是是卵巢癌、三阴性或激素受体阳性转移性乳腺癌#NICE2013‒≤40岁≥4例是,如果小于50岁或小于60岁中有一例双侧及一例单侧乳腺癌患者是，但需要有另一例小于50岁或两例小于60岁患者‒SEOM2015≤35岁≤50岁≥3例是，如有另一位小于50岁的亲属被诊断为乳腺癌是‒CANCERPLAN2011‒‒若干是是卵巢癌GC-HBOC2011‒‒≥3例是是,但需有另一名女性乳腺癌患者卵巢癌CGC2012≤40years‒≥2例,其中一例50岁‒是卵巢癌，同时患有乳腺癌指南推荐乳腺癌和/或卵巢癌家族史发病年龄较年轻三阴性乳腺癌1.NCCNGuidelines.Genetic/familialHigh-riskAssessment:BreastandOvarianV.22017.NCCN.org；2.；3.LambertM.AmFamPhysician2009;15:1505–7；4.BalmañaJ,etal.AnnOncol2011;22(Suppl.6):v31–v34；5.CardosoF,etal.AnnOncol2016Dec5.0:1–17,2016；6.NICEclinicalguideline164.2013.；7.LlortGetal.ClinTranslOncol2015;17(12):956-61.；8.GadzickiD,etal.JCommunityGenet2011;2:53–69.；9.NABON.CBO(DutchInstituteforhealthcareImprovement)guidelineforbreastcancer2012.Availableat:(lastaccessedMay2016)总体上，各大指南推荐患者进行BRCA基因检测的三大主要标准明确乳腺癌女性BRCA突变状态对临床实践有重要指导意义•晚期BRCAm乳腺癌患者接受PARP抑制剂治疗后中位PFS显著优于标准化疗方案组（7.0mvs4.2m）•BRCAm乳腺癌患者对铂类化疗的敏感性，研究未获得统一结论•BRCAm乳腺癌患者肿瘤的恶性程度及复发风险相对较高•此结论与BRCAm患者在卵巢癌中相反，可能与其它类型乳腺癌患者已有较为有效的靶向治疗药物有关•适合的乳腺癌患者进行BRCA检测可以有助于明确是否有家族遗传性突变，以及相关亲属的患病风险和罹患第二原发乳腺癌/卵巢癌的风险，有助于制定进一步随访或预防治疗的策略治疗选择预后因子风险评估internaluseonly17internaluseonly18BRCA1和BRCA2基因突变机制点