2临床流行病学基本研究方法与技术(一)

临床流行病学基本研究方法（一）许能锋教授2009年9月14日第10～12节上街校区第6教室提纲病例报告病例系列研究横断面调查病例报告病例报告是就一例或少数病例所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见，其意义在于提供病因线索，对病因研究可能很有启发。实例1麻醉所用的氟烷是否有致肝炎作用曾引起争议。有一位麻醉师患了肝炎并发展成肝硬化。该麻醉师进行麻醉工作后几小时必然出现肝炎发作，若少量接触氟烷也会引起肝炎复发。对于他的肝炎有充分的临床、生化和肝组织观察的记录。这个稀有的病例提示氟烷能够成为肝炎的原因。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观是立足于群体角度的，不能轻率地把个别现象当作一般结论。1850年冬，德国医生Zenker接诊一个“伤寒”病人，该病例20岁、女性、某旅馆服务员，圣诞节发病，元旦卧床不起，1月20日到医院就诊，一周后死亡。尸体解剖发现肌肉里有许多旋毛虫。Zenker到死者生前服务的旅馆调查，发现女老板与其几乎同时发病，老板和屠夫后来也发病，而且在12月21日该旅馆屠宰了一头猪。从剩下的猪肉取样，Zenker发现肉里有许多有包囊的猪旋毛虫。实例2病例系列研究病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证因果关系。实例31973年日本京都大学的高月发现一名50岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为B细胞性，此例竟是T细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，T细胞、成年人（40岁以上）、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。经历三年共累积了16例同类病人，其中13例出生于九州。这些病人的白细胞核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。1977年，他以“成人T细胞白血病”的病名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。1981年发现其病因是HIV-1。横断面调查定义：是指在特定时间内了解人群中疾病或健康状况及其相关因素的情况，收集的资料局限于这一特定的时间断面，故称之为横断面调查，亦称现况调查。用途：描述疾病（慢性长病程疾病）流行现状，归纳疾病流行特征，为制订疾病防制对策提供基本依据，为研究群体疾病或健康状况现状的最佳研究设计方案。论证强度与科学性：＋图1横断面研究示意图2001年1月1日2001年12月31日2002年1月1日2002年12月31日2003年1月1日2003年12月31日特点（一）横断面调查在开始时一般不设对照组（二）横断面调查揭示的是特定时点或时期现状（三）横断面调查在确定因果联系时受到限制，但是对不会发生改变的暴露因素，可以作因果推论（五）横断面调查用现在的暴露（特征）来替代或估计过去情况的条件种类★普查（Census）调查特定时点或时期、特定范围内的全部人群(总体)。★抽样调查（Samplingsurvey）随机抽取样本，调查特定时点、特定范围人群的一个代表性样本，以样本统计量估计总体参数所在范围。普查的优缺点优点：确定调查对象简单可以准确了解疾病的三间分布缺点：漏查难免调查质量不易控制对于患病率低，诊断技术复杂的疾病不宜进行普查抽样调查的优缺点优点节省财力、物力和时间能够增加准确度提高应答率缺点调查对象的选择比较麻烦存在抽样误差和系统误差（一）目的和拟解决的问题研究目的是否明确拟解决问题的意义危害性：重大公共卫生问题紧迫性：当前当地根据具体研究目的确定是普查还是抽样调查（二）研究对象与样本代表性明确目标人群，根据研究目的和实际情况选择普查：某个区域内的全体居民或其中一部分，或某特殊群体抽样调查：明确源人群，确定抽样方法；保证样本代表性（三）样本含量预期现患率(P)允许误差（d）显著性水平（ａ）把握度研究单位间的均衡性抽样方法取决于以下因素：计量资料样本大小估计公式222dstn计数资料样本大小估计公式22dPQtnt:统计学上的t值d:容许误差P：某病现患率Q=1–P样本大小的确定简易公式n=PQ/S2=t2PQ/d2(S=d/t)当d=0.1Pn=400Q/P当d=0.15Pn=178Q/P此公式适用于二项分布，阳性率在5%以上，最好在20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用poisson分布期望值可信限表。1．计量资料的样本含量估计224dsN式中s为标准差，d为容许误差。例如，某人需要调查血吸虫病人的血红蛋白含量（g/L），根据以往经验，标准差为30，这次希望容许误差不超过5。在此条件下问需调查多少人？现s=30d=5144530442222dsN人2．计数资料的样本含量估计属于二项分布情况的计数资料，采用单纯随机抽样时，样本含量可以用下式计算。2222)()(dPQttdPQSEPQN，式中SE为标准误，P为某病的患病率，Q=1－P。样本患病率P与总体患病的之差为容许误差d。通常α取0.05水平，自由度为无限大时，2t。当容许误差d=0.1P，则PQN400，此即一般常用的估计样本含量的公式。例如，某社区有居民5万人，现需估计该地区乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率。该地区原HBsAg携带率为10%，现采用随机抽样方法，要求容许误差为0.1P，计算需抽样调查人数。现d=0.1PP=0.1Q=1－P=0.9人36001.09.0400400PQN但当预期患病率太大或太小时，此式均不适用。如调查肿瘤或其他发病率很低的疾病时，样本含量可采用泊松分布法。（四）抽样技术抽样原则抽样方法抽样原则保证每一个个体具有同等的机会被抽取；必须随机抽样；足够的样本含量；抽取的调查对象分布均匀。抽样方法目前在流行病学调查中使用的抽样方法有:单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多级抽样单纯随机抽样也称简单随机抽样，最简单、最基本的抽样方法从总体N个对象中，利用随机数字法或其他随机方法抽取n个总体中每个对象被抽到的概率相等Simplerandomsampling例如，某工厂在1000名工人中随机抽查100名工人的红细胞数。首先对1000工人以0～999编号。然后随机地从随机数字表第某行第某列开始，每三个数字组成一个编号，连续查看100个编号，并记下号码，已经选入的号码不能再次列入，直到满100个为止。根据这100个号码找出名单中的工人，他们便是抽出的样本。单纯随机抽样简单易行，但在抽样范围较大时，工作量太大难以采用，如几万人的抽样调查很难用单纯随机抽样。系统抽样又称机械抽样按照一定顺序，机械每隔若干单位抽取一个单位方法将总体各个个体单位按某种标志排列、连续编号根据总体数N和确定的样本数n，计算抽样距离（N/n）第一段距离内，随机抽取一个号码，作为第一个调查样本单位将第一个样本单位的号码加上抽样距离，得到第二个样本单位，以此类推，直至满足样本量Systemicsampling例如总体有1000个单位，抽取100个，则比例为10%。但抽样不一定以1开始，可以从1－10中随机抽出1个数作为起点，如初设为4，其后每间隔10个抽取一个，即抽取4，14，24，34……，依次类推，得到100个编号，即为抽样单位。系统抽样代表性较好，样本的观察单位在总体中分布均匀。但必须事先对总体的结构有所了解，才能正确地应用，如果总体中各观察单位的排列存在周期性规律，则抽取样本的选择偏倚较大。分层抽样将总体单位按某种特征分为若干次级总体（层）从每一层内单纯随机抽样Stratifiedsampling例如要了解某省婴幼儿死亡率，需调查10万人口的样本，则先将全省分为山区、平原和沿海3层，然后按比例在各层中抽取观察单位，如山区、平原和沿海的人口各占全省的50%、30%和20%，则分别按比例抽取5万、3万和2万。分层抽样若分层合理则抽样误差最小。整群抽样将总体分成若干群组，抽取部分群组，调查被抽到的群组中的全部个体。Clustersampling例如从200所小学中抽取5所小学调查学生吃早餐的习惯。此法使用比较方便，节约人力，物力，多用于大规模调查。其缺点是抽样误差较大。多级抽样结合上述抽样方法运用于大型流行病学调查方法从总体中抽取范围较大的单元（一级抽样）从一级单元中抽取范围较小的单元（二级抽样）Multistagesampling例如，要了解某省护士对医院感染的认知水平，先按医院的等级分层，在每个等级中抽取若干家医院，再在抽取的医院中按专业分层后抽取若干个科室，抽到科室的全体护士均作为调查对象。（五）资料收集确定调查内容与项目，明确测量指标，拟定调查表，调查表科学性。确定和培训调查员、测量员。统一调查方法、调查标准、实验检测条件等。确定收集资料的方法和有关检验测量的方法与操作规程。预调查与预实验建立科学有效的质量控制措施，以保证调查研究的质量。调查表的基本格式名称、编号识别项目（一般项目）调查研究变量。结尾部分：调查人对调查可信度的评估，监督人对调查工作的评定等。结束部分；调查人签字、调查日期等。编写调查表的原则不需要的项目一个都不要，需要的项目一个不能少。用语通俗易懂，避免使用专业术语，所提问题要适合所有研究对象。语句要简练准确，不能引起误解或多解。问题不能引起回答者反感。询问不能带有引导性或暗示性，不要引出另外的意思。每个问语只包含一个内容，不能是双中心或多中心的问问。注意问句的现实性和逻辑性，特别是诸问题之间的逻辑性，避免出现有固定倾向的问答。多层次修改，反复锤炼。安排调查表项目顺序的原则易于回答和易于引起应答者兴趣的问题排在前面。敏感的问题放在后面。后面需要利用其结果的题目，放在前面。顺序要等时间顺序和逻辑性。识别项目放在研究项目之前。封闭式问题放在前，开放式问题放在后或最后。核查回答的可靠程度时，常使用正反两类问题，不能排在一起。将分解开的枝节性问题放在前，逐步进行到较集中的核心的问题上来。使用调查表时的注意事项必须伴有使用手册或说明，并严格按其中的要求和规定执行。调查工作及调查内容应注意保密，但必须写上应答者的真实姓名。填写的字迹要工整，不要用铅笔，版面保持清洁。调查者最后要签名并注上日期。最后，编写好的调查表样本应作为计划的附件。调查员的准备先确定调查员的候选人；对选中的调查员进行系统培训；开展预调查或预实验。研究变量研究变量：变量泛指对象的特征，即对象身上所出现的现象，所发生的事件以及行为等。变量的选择：根据研究的具体目的而定。变量的规定：每一个变均要明确定义。写出以怎样的措施保证获得所列的变量以及保证它们符合规定的标准。变量测量的原则是尽量采用定量化和客观的指标，并说明一变量使用哪种程度的测量以及怎样去测量。选择资料收集方式时，应考虑需要的人力、他们的技术水平、时间、设备、财力、对象的接受程度。覆盖面大小等等，特别是资料的真实性。（六）统计分析与结果解释资料输入计算机前通过专人编码，并检查资料的完整准确性，补缺、补漏，删除重复，纠正错误；由训练有素的人员录入并核查、逻辑检查等做好数据检查工作，保证资料尽可能的高质量与完整性；对疾病或某健康状态按规定的标准归类核实，必要时可将资料重新分组、归纳、编码，使原始的数据系统化和条理化，有此基础上计算各项指标，描述分布特征；按不同空间、不同时间、不同人群描述分布特征和差异，进行显著性检验；可按是否暴露研究因素进行分组作有对照组的比较分析。（六）统计分析与结果解释现患暴露合计有无病人abn1非病人cdn0合计m1m0N1．描述指标：患病率、感染率、阳性率。为了控制混杂偏倚和便于比较，率应进行标准化。2．分析指标：现患危险比（PR=am0/bm1）,若PR1，