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药品生产质量管理规范（2010年修订）修订内容北京市药品监督管理局刘燕鲁2011.4.25修订药品GMP•食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉。•建立最严格的食品药品安全标准。•完善标准体系和监管法制建设.（一）修订背景•随着世界经济的快速发展，科学技术进步和更加广泛应用，药品安全形势需求越来越强烈，98版药品GMP已越来越不适应对药品安全的要求，不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。•我国对100多个国家有药品出口，疫苗出口到印度、东南亚。•因此，修订我国药品GMP、提高我国药品GMP实施水平，不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药安全有效，而且有利于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场。（二）修订思路•在98版的基础上尽量完善•软件要求细化•参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP•注重科学性，强调指导性，概念定义清晰，结构严谨。（三）修订过程•2005年开展了国内外GMP对比调研工作，2006年9月正式启动了GMP修订工作。•2009年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研评估。•将评估报告上报国务院，发改委，工信部等部门。•2009年4月发布了专家修订稿，上网征求意见，提出了1900多条意见。经修改，2009年10月发布了征求意见稿，提出了400多条意见。进一步进行修订。•WHO，美国FDA，英国MHRA都提出了建议。（四）主要修订内容增加了内容和条款14章，313条，3.2万字。调整了无菌制剂洁净度的要求增加了对设施、设备的要求强调了对人员和质量保证体系的要求细化了对软件的要求等•包括基本要求和5个附录（无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药）。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。•98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用。这样，药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。98版药品GMP附录1、无菌药品2、非无菌药品3、原料药4、生物制品5、放射性药品6、中药制剂7、中药饮片8、医用氧气新版GMP附录1、无菌药品2、原料药3、生物制品4、血液制品5、中药制剂6、中药饮片7、医用氧气8、放射性药品2010年修订版98版第一章总则第1-4条第一章总则第1-2条第二章质量管理5-15条第二章机构人员3-7条第三章机构与人员16-37条第三章厂房与设施8-30条第四章厂房与设施38-70条第四章设备31-37条第五章设备71-101条第五章物料38-47条第六章物料与产品102-137条第六章卫生48-56条第七章确认与验证138-149条第七章验证57-60条第八章文件管理150-183条第八章文件61-65条第九章生产管理184-216条第九章生产管理66-73条第十章质量控制与质量保证217-277条第十章质量管理74-76条第十一章委托生产与委托检验278-292条第十一章产品销售与收回77-79条第十二章药品发运与召回293—305条第十二章投诉与不良反应80-82条第十三章自检306-309条第十三章自检83-84条第十四章附则310-313条（含42个术语）第十四章:附则85-88条（五）修订的主要特点：1.加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。2.全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。3.细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。4.进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》以第79号卫生部令颁布，自2011年3月1日起实施。自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。自2011年3月1日起，申请认证的新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》进行检查认证。现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）检查认证。其他类别药品的生产应在2015年12月31日前通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）检查认证。未在规定期限内通过《药品生产质量管理规范》（2010年修订）认证的企业（车间），不得继续生产药品。•药品生产企业按照《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及申报要求提出认证申请的，经过检查认证符合要求，核发新编号的《药品GMP证书》。•药品生产企业应根据本企业的实际，制订《药品生产质量管理规范》（2010年修订）实施计划并报所在地省级食品药品监督管理局。应在2013年12月31日前完成《药品生产质量管理规范》（2010年修订）的培训及质量管理体系建设，符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行等工作。•现有《药品GMP证书》有效期满，但尚未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的，企业应在原《药品GMP证书》有效期满前六个月，按98版GMP要求自查，并将自查结果报省局。省局对企业自查情况开展监督检查。•符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产企业现有《药品GMP证书》的有效期延续至2013年12月31日。其他类别药品现有《药品GMP证书》的有效期延续至2015年12月31日。•不符合要求的，由省局监督企业进行整改，整改期间收回《药品GMP证书》。•国家药监局将在网站上对药品生产企业《药品GMP证书》延续情况予以公示。第一章总则•增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理理念，并阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想；•增加了企业执行《药品生产质量管理规范》的“诚信”要求，并作为执行本规范的基础。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。新增条款•第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。•完善条款•第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。•新增条款第二章质量管理阐述药品质量管理的控制目标；阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源；阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则；阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念和实施要求。主要内容：均是新增条款•药品质量管理的质量目标；•药品质量管理职责；•药品质量管理资源；•质量保证与质量管理体系的关系；•质量保证、药品生产管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围；•质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。第三章机构与人员企业应根据产品品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系，明确各级管理职责并形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求，确保所分配的职权和职责能够生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作；从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明；所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。主要内容：新增和完善了条款药品生产管理职能部分的设置与职责明确；关键管理人员的资质与职责；人员培训管理；人员卫生管理。与98版相比主要的变化•明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责人”、“质量受权人”的名称；将原规范的“企业生产和质量负责人”与“生产与质量部门负责人”统一合并为“生产管理负责人、质量管理负责人”；•增设企业负责人的作用和工作职责条款要求；•提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件，并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工作职责，明确了生产管理负责人和质量管理负责人应共同承担的质量责任；•增设“质量受权人”的资质和工作职责条款要求；•对培训管理的条款重新编写，增设对培训管理关键要点的控制要求；•对将原规范有关人员卫生的相关条款，重新编写，进行了原则性、系统性的规定。第四章厂房与设施•厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。•企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。主要内容：新增和完善了条款厂区的选择、设计厂房与设施的维护管理；必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护；厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。与98版相比主要的变化•增加厂房与设施的总的设计原则–最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生•根据不同区域需求规定基本要求–生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估–明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求•关键的洁净设施的设计原则的变化–洁净等级的变化，采用ISO14644标准–没有具体的洁净区域温湿度数值的要求–不同洁净等级直接的压差为10Pa–非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。–扑尘控制要求。第五章设备•设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。•设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段,应强调清洁方法的有效性和可重现性。•建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。主要内容：新增和完善了条款•设计和安装•维护和维修•使用和清洁•校准•制药用水与98版相比主要的变化对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。并要求建立文件化的设备管理系统。依照ISO12001有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理专业术语，重新编写了对计量管理部分的条款。根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。第六章物料与产品•药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。•企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。•企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、