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中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）李娴2016.5内容•背景•临床表现•诊断标准、分型、分期•鉴别诊断•疗效评判•治疗与监测•随访监测背景多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，是第2常见的血液系统恶性肿瘤，特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断、治疗及疗效标准不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。临床表现骨髓瘤相关器官功能损害“CRAB”症状C——血钙增高R——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降）A——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少）B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）其他——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等诊断标准•活动性（有症状）多发性骨髓瘤•无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）•活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何一项）1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相关表现（1）靶器官损害表现（CRAB）bC校正血清钙＞2.75mmol/LcR肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L）A贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L）B溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM）S骨髓单克隆浆细胞比例≥60%dLi受累/非受累血清游离轻链比≥100eMMRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏注：a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达；b其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类；c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dL）=血清总钙（mg/dL）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dL）；d浆细胞克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ、λ限制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值；e建议使用英国TheBindingSiteGroup（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少≥100mg/L•无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准（需满足第3条，加上第1条和/或第2条）1.血清单克隆M蛋白≥30g/L或24h尿轻链≥1g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%-60%3.无相关器官及组织的损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现，包括溶骨改变）分型根据免疫球蛋白类型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型根据轻链类型：κ型、λ型宿主因素•预后MM肿瘤负荷肿瘤生物学因素（疾病侵袭性）•宿主：年龄、体能状态、治疗相关因素（序贯移植、药物选择、能否获得CR等）•MM肿瘤负荷：β2-MG、血清钙、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶数量、浆细胞形态、循环浆细胞数量和骨髓浆细胞比例•肿瘤生物学因素：细胞遗传学异常、M蛋白类别、LDH、CRP、浆细胞指数等•有研究者发现：PLT量、TPO浓度、MM骨髓微环境相关因子（如IL-33）可能与疾病分期及预后相关•分期Durie-Salmon分期体系分期分期标准I期满足以下所有条件：1.血红蛋白＞100g/L；2.血清钙≤2.65mmol/L(11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30g/L；(3)本周蛋白＜4g/24hII期不符合I期和III期的所有患者III期满足以下一个或多个条件1.血红蛋白＜85g/L；2.血清钙＞2.65mmol/L(11.5mg/dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L；(3)本周蛋白＞12g/24h亚型A亚型肾功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］B亚型肾功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］•1975年Durie和Salmon提出的基于肿瘤负荷的分期系统•不能判断不分泌型和寡分泌型MM的预后•由于大剂量化疗和新药的应用可明显降低MM肿瘤负荷，使得D-S分期与MM患者生存期相关性较差国际分期体系（ISS）及修改的国际分期体系（R-ISS）分期ISS的标准R-ISS的标准I期β2-MG＜3.5mg/LISSI期和细胞遗传学标危和白蛋白≥35g/L患者同时LDH正常水平II期不符合I期和III期不符合ISSI期和III期的所所有患者有患者III期β2-MG≥5.5mg/LISSIII期同时细胞遗传学高危患者a或LDH高于正常水平注：β2-MG：β2微球蛋白；a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del(17p),t(4;14),t(14;16)，标危即未出现此类异常•2005年提出的ISS分期比D-S分期简单，可有效评估接受大剂量化疗和新药治疗的MM患者预后•不能用于MM的诊断及MGUS和冒烟型MM的预后评估，仅适用于已确诊的有症状患者的预后判断•临床上对于存在肾功能不全的患者，ISS无法区分β2-MG增高是肿瘤负荷相关还是由肾功能损害引起•对于接受自体造血干细胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的预后•ISS无法反应肿瘤生物学行为的相关因素•R-ISS未纳入宿主因素，如年龄、体能状况及并发症等mSMART的危险分层危险分层分层标准高危FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20）GEP：高危标志中危FISH：t（4；14）常规细胞遗传学del（13）亚二倍体浆细胞≥3%低危包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗；FISH：荧光原位杂交；GEP：基因表达谱国际骨髓瘤工作组（IMWG）的多发性骨髓瘤危险分层危险分层分层标准患者比例中位总生存期（%）（年）低危ISSI/II期，无t（4；14）、20＞1017p13缺失和1q21扩增，年龄＜55岁中危所有不符合低危和高危者607高危ISSII/III期和t（4；14）/20217p13缺失注：ISS：国际分期体系鉴别诊断•其他可以出现M蛋白的疾病√意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）√华氏巨球蛋白血症（WM）√冒烟型WM及IgM型MGUS√AL型淀粉样变性√孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）√POEMS综合征√Castleman病√CLL√非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）√重链病√浆细胞白血病•反应性浆细胞增多症（RP）•骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变•其他可以出现M蛋白的疾病疗效评判标准•完全缓解（CR）•严格意义的完全缓解（sCR）•免疫表型CR（ICR）•分子学CR（MCR）•部分缓解（PR）•非常好的PR（VGPR）•微小缓解（MR）•疾病稳定（SD）•疾病进展（PD）★治疗期间需每隔30-60d进行疗效评估•完全缓解（CR）：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞＜5%；对仅依靠血清游离轻链（FLC）水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC的比率恢复正常（0.26-1.65）。以上指标均需连续两次评估。•严格意义的完全缓解（sCR）：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2-4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。以上指标据需连续两次评估。•免疫表型CR（ICR）：满足sCR标准的基础上，要求经多参数流式细胞术（至少4色）检测106个骨髓细胞，证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。•分子学CR（MCR）：满足CR标准基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR（ASO-PCR）检测阴性（敏感度为10-5）。•部分缓解（PR）：（1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）若血清和尿中M蛋白无法检测，则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50%。以上指标均需连续两次评估。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。•非常好的PR（VGPR）：蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h；在仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外，还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小＞90%。以上指标均需连续两次评估。•微小缓解（MR）：血清M蛋白减少25%-49%，24h尿轻链减少50%-89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%-49%；溶骨性病变数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。•疾病稳定（SD）：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。•疾病进展（PD）：诊断至少应符合以下1项（以下数据均为与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高绝对值须≥5g/L），若基线血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值须≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加≥25%（增加绝对值须≥100mg/L）；（4）骨髓浆细胞比例升高≥25%（增加绝对值须≥10%）；（5）原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大≥25%，或出现新溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；（6）出现与浆细胞异常增殖相关的高钙血症（校正后血钙＞2.8mmol/L或11.5mg/dL）。在开始新治疗前必须进行连续两次疗效评估。治疗与监测•治疗原则•无症状骨髓瘤的治疗•孤立性浆细胞瘤的治疗•有症状骨髓瘤的治疗（诱导治疗+巩固治疗+维持治疗）•治疗原则1.有症状的MM：①采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度缓解；②不建议在治疗有效患者变更治疗方案；③未获得MR的患者应变更治疗方案。2.适合自体移植的患者：①尽量采用含新药的诱导治疗+干细胞移植；②诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物，来那度胺使用不超过4个周期）。3.适合临床试验的患者：可考虑进入临床试验。•无症状骨髓瘤的治疗不推荐治疗，高危患者可根据意愿进行综合考虑或进入临床试验•孤立性浆细胞瘤骨型：对受累野放疗（45Gy或更大剂量）骨外型：先对受累野放疗（45Gy或更大剂量），必要时手术治疗疾病发展为MM者，按MM治疗•有症状骨髓瘤的治疗（1）诱导治疗决定是否行造血干细胞移植年龄（原则上≤65岁）体能共存疾病状况•移植候选患者诱导治疗方案•硼替佐米/地塞米松（VD）•来那度胺/地塞米松（RD）•硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）•硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）•硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）•沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）•沙利度胺/地塞米松（TD）•沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）•长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）★不宜长于4-6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集•不适合移植患者除以上方案，尚可选以下方案：•马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP