高尿酸血症的治疗

强效降酸，安全出击主要内容高尿酸血症概况123高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害CKD的危险因素全国流行病学调查发现—高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.OR上海社区人群CKD的危险因素回归系数估计值ORP高尿酸血症1.1263.0840.001肾结石1.0722.9220.018贫血1.0102.7450.001文盲0.7412.0970.001糖尿病0.6781.9700.001绝经妇女0.5771.7800.011腰围异常0.4891.6310.045高血压0.3811.4630.037年龄0.0601.0620.001NDT（2009）24：2117-2123首次上海市横断面，多阶段整群随机抽样调查(2596例)2006年上海城市社区人群CKD患病率11.8%高尿酸血症(HUA)的潜在风险•痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角痛风肾功能损害脑卒中心肌梗塞冠心病高血压动脉粥样硬化心肌病糖尿病高尿酸血症概况123主要内容高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.高尿酸血症与肾损害慢性肾病%高尿酸血症与肾损害•Obermayr等观察了21457例HUA患者•结论：血尿酸7.0mg/dl发生CKD风险，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。•血尿酸水平上升2mg/dl，肾功能下降的风险为1.69倍，仅次于蛋白尿和高血压的影响ObermayrRP.JAmSocNephrol2008;19:2407–2413.MAPK信号转导通路血管平滑肌细胞的增殖、肥大和管壁炎性细胞浸润高尿酸引起肾脏损伤的作用机制胰岛素抵抗代谢综合征增加肾小球旁细胞肾素的表达炎症细胞浸润血浆肾素血管紧张素II管壁增厚，管腔狭窄COX-2表达和前列腺素生成系统性高血压肾小球内高压肾内高灌注◆间质纤维化◆肾小球硬化◆肾小管萎缩◆肾内动脉硬化肾小球低灌注球后循环缺血肾脏损伤KangDH.JAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.尿酸盐结晶沉积肾小管间质尿酸◆氧化应激◆局部RAS激活◆肾脏血管收缩◆肾小球内高压◆组织缺血缺氧降尿酸延缓肾病进展AmJKidneyDis.2006;47:51-5954例肾功能不全的HUA患者，12月后常规治疗组有更多的肾功能恶化者（46.1%vs16%)尿酸治疗能延缓肾病进展高尿酸血症概况123主要内容高尿酸血症的诊治高尿酸血症与肾损害高尿酸血症的治疗改善生活方式，限制高嘌呤饮食1积极治疗与血尿酸升高相关的危险因素2避免应用使血尿酸升高的药物3应用降低血尿酸的药物4非药物治疗和药物治疗改善生活方式低嘌呤饮食多饮水适当运动保持体重戒烟酒、保暖避免感染规律作息舒畅心情碱化尿液治疗核心控制危险因素•积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素•尽量避免应用使血尿酸升高的药物高脂血症、高血压、高血糖、肥胖利尿剂（尤其噻嗪类）、小剂量阿司匹林、糖皮质激素、胰岛素、环孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等药物治疗•降尿酸药物•其他：氯沙坦、氨氯地平、非诺贝特等•非甾体抗炎药•秋水仙碱•肾上腺糖皮质激素痛风急性期降血尿酸药物的分类苯溴马隆别嘌醇作用机制减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸排泄抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成排泄途径肝脏主要通过肾脏安全性肝、肾毒性剥脱性皮炎风险指南推荐ACR不推荐ACR一线禁忌症肾/尿路结石、急/慢性尿酸盐肾病、eGFR20ml/min别嘌醇过敏、重度肝肾功能不全降尿酸药物作用机制比较苯溴马隆2012ACR痛风治疗指南剥脱性皮炎尿酸合成抑制剂——别嘌醇中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率临床应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族1200名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%非布司他（Febuxostat）非嘌呤类抑制尿酸生成药物口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h经过肝脏、肾脏双通道代谢，49%经肾脏排泄，45%经肝脏代谢，轻中度CKD以及轻中度肝功能不全不需减量可用于对别嘌醇过敏、有肾结石、eGFR30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制剂——非布司他非布司他作用机制非布司他(-)(-)(-)(-)次黄嘌呤黄嘌呤尿酸非布司他XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)嘌呤合成过程嘧啶合成过程别嘌醇(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶PNP:嘌呤核苷磷酸化酶降尿酸治疗对肾功能的影响临床风湿病杂志，2014，10，CLINRHEUMATOL[IF:1.696]研究目的降尿酸治疗能否改善肾脏尿酸排泌功能以及改善肾功能？标本采集和肾脏排泌功能计算清晨空腹血+24小时尿液标本基线肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua）=Uv×Uua/Sua肾小球尿酸滤过负荷（FLua）=Ccr×Sua尿酸排泄分数（Feua）=(Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率（EuaGF）=Uua×Scr/Ucr计算公式抑制尿酸生成促排别嘌呤醇300mg/d非布司他40mg/d或80mg/d苯溴马隆50mg/d规律治疗2个月开放试验对照组n=51痛风组n=104年龄(years)47.08±15.1449.81±13.11Sua(mg/dl)4.64±1.179.36±1.51*Scr(mg/dl)0.84±0.180.99±0.13*Uua(mg/dl)39.96±19.8935.41±16.6524hUua(mg/day/1.73m2)408.36±157.37385.14±137.4024hUcr(mg/dl)71.32±28.3180.82±36.35Ccr(ml/min/1.73m2)103.78±19.0389.55±14.86*FLua(mg/min/1.73m2)4.78±1.418.42±2.30*Cua(ml/min/1.73m2)6.72±3.582.93±1.12*FEua(%)11.15±6.425.01±2.35*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.27±0.110.28±0.14Uua/Ucr0.58±0.250.46±0.20*研究结果一基线痛风患者肾小球尿酸滤过负荷显著增加，尿酸清除率和排泄分数明显低下XOIs(n=62)苯溴马隆(n=26)治疗前治疗后治疗前治疗后Sua(mg/dl)9.76±1.575.76±1.93*8.03±0.775.74±1.91*Scr(mg/dl)1.00±0.130.96±0.14*0.96±0.120.96±0.1324hUua(mg/day/1.73m2)395.30±145.08238.37±166.18*368.57±134.76437.22±164.65Ccr(ml/min/1.73m2)89.11±14.1692.33±14.87*89.81±16.6391.00±16.72FLua(mg/min/1.73m2)8.76±2.395.37±2.30*7.20±1.935.22±1.77*Cua(ml/min/1.73m2)2.87±1.063.09±2.34*3.31±1.395.77±2.46*FEua(%)5.12±2.684.54±2.775.23±1.968.93±4.16*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.28±0.160.14±0.08*0.32±0.140.39±0.19Uua/Ucr0.49±0.230.26±0.14*0.43±0.140.49±0.18研究结果二肾小球尿酸负荷均下降；苯溴马隆组清除率和排泄分数显著增加；XOI组肾小球功能改善明显*P0.05EuaGF：每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率CONFIRMS研究（Ⅲ期）研究目的：比较非布司他与别嘌醇的疗效及安全性，尤其是轻、中度肾损害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者研究方法：纳入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛风患者，随访6个月随机分为三组：-非布司他40mg组-非布司他80mg组-别嘌醇组：300mg（轻、中度肾损害病人减量为200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63比较三组在试验结束时血尿酸6mg/dl(360μmol/L)的患者比例CONFIRMS研究结果（所有患者）3242%45%67%0%20%40%60%80%allopurinolfebuxostat40mgfebuxostat80mgSua6.0mgBeckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P0.05P0.01对于所有患者，非布司他80mg组降尿酸的达标率显著优于40mg组和别嘌醇组CONFIRMS研究结果（CKD患者)3342%50%72%0%20%40%60%80%allopurinolfebuxostat40mgfebuxostat80mgSua6.0mgBeckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P0.01对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率均显著优于别嘌醇组，而三组不良反应无统计学差异研究目的：评价痛风患者长期服用非布司他降尿酸治疗对于肾功能的影响评价指标：入组患者服用非布司他后，血尿酸和肾功能较基线的变化研究方法：纳入116例患者，平均SUA9.7mg/dl，eGFR65.8ml/min随访5年非布司他80mg/d，在第4-24w可调整为40~120mg/d，使SUA维持在3~6mg/dlFOCUS研究FOCUS研究受试者血尿酸的变化49.7%（mg/dl）FOCUS研究受试者肾功能的变化受试者△eGFR和△sUA的相关性受试者△eGFR和△sUA的相关性生理性3△sUA≤44△sUA≤5△sUA65△sUA≤6△sUA≤3•尿酸酶（uricase）–机理：生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶解的尿囊素等排出体外•重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶•聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase）•聚乙二醇化尿酸特异性酶（Pegloticase）：培戈洛酶–适用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者促进尿酸分解药降尿酸靶目标控制目标血尿酸360μmol/L(6mg/dl)有痛风石者血尿酸300μmol/L(5mg/dl)2006年欧洲风湿病联盟EULAR2012年美国风湿病学会ACR降尿酸药应用疗程•2006年欧洲风湿病联盟EULAR和2012年美国风湿病学会ACR主张：降尿酸治疗是连续、长期的，甚至需终生接受治疗必须使血尿酸维持在稳定状态（360μmol/L）合并症：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常高尿酸血症治疗流程图—强调分层治疗高尿酸血症有痛风发作或痛风结节无痛风发作但有合并症无痛风发作无合并症血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值9mg/dl以上按痛风治疗路径生活指导生活指导药物治疗生活指导生活指导药物治疗心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议(第二版）300umol/L360umol/L420umol/L480umol/L540umol/L有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标有痛风，开始治疗无症状高尿酸血症合并心血管