ACEI的广泛药理作用及其重要循证证据

大连医科大学附属二院目录231ACEI的发现与发展ACEI的作用机制ACEI的药理效应及其重要循证ACEI的发现与发展•ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽•20世纪70年代末第1个ACEI-卡托普利问世•90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应用，一方面扩张血管，降低血压;另一方面，有许多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾等靶器官有保护作用。•新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用吴素芳等.血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65发现-替普罗肽•1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效HNOOHACEI的主要研究进展PHYLLIS研究12：福辛普利治疗可避免颈动脉粥样硬化进展AIRE研究1:：雷米普利显著降低心梗患者死亡率达27%（p=0.002)SMILE研究2：佐芬普利降低ACS患者死亡或严重HF的发生率34%(p=0.018)TRACE研究3：群多普利降低AMI后合并左心室收缩功能障碍患者的全因死亡率CARE研究4：雷米普利强效降压，显著降低收缩压达21mmHg(p0.0001)AIREX研究5：雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡风险达36%(p=0.002)HOPE研究6：雷米普利显著降低冠心病患者心血管终点事件22%(p0.001)首个证实ACEI降低心血管疾病风险的研究APRES研究7：雷米普利显著延缓血运重建术后心血管事件的发生HOPE-LVH研究8：雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险SECURE研究9：雷米普利有效延缓心血管病高危患者的动脉粥样硬化进展SMILE-2研究10：佐芬普利和赖诺普利可安全用于急性MI的溶栓患者OASIS研究11：住院期间尽早使用ACEI能够改善NSTEMI患者预后1.AIREStudyInvestigators,Lancet342,821-828.2.TheNewEnglandjournalofmedicine332,80-85.3.Kober,L.,etal.NEnglJMed.1995Dec21;333(25):1670-6.4.ClinTher.1996Jul-Aug;18(4):658-70.5.Lancet1997;349:1493–97.6.NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.7.JAmCollCardiol.2000Mar15;35(4):881-8.8.MathewJetal.Circulation.2001Oct2;104(14):1615-21.9.Circulation.2001Feb20;103(7):919-25.10.BorghiCetal.AmHeartJ.2003Jan;145(1):80-7.11.LiangYetal.ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi.2009Jul;37(7):580-4.12.Bmj340,c1197HOPE研究（心脏后果预防评估研究）NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.治疗+随访平均5年9541例心血管高危患者主要疗效终点：心梗、卒中或心血管死亡的复合终点事件≥55岁，已确诊冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病、或糖尿病合并至少一个其他心血管风险因素(高血压、高血脂、吸烟史、或微量白蛋白尿)入选时的基线血压值为139±20/79±11mmHg排除：•心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者•未控制的高血压•肾功能明显受损者•正在服用ACEI或维生素E的患者•研究开始四周内发生心梗或卒中HOPE研究：雷米普利显著降低冠心病患者心血管终点事件22%NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.14.1%6.1%9.9%3.4%4.3%10.4%17.7%8.1%12.2%4.9%4.1%12.2%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%心梗/卒中/心血管死亡心血管死亡心梗卒中非心血管死亡总死亡率雷米普利安慰剂RR:0.78P＜0.001RR:0.74P＜0.001RR:0.80P＜0.001RR:0.68P＜0.001RR:1.03P=0.74RR:0.84P=0.005事件发生百分比(%)主要终点发生率目录132ACEI的发现与发展ACEI的作用机制ACEI的药理效应及其重要循证ACEI的作用机制作用于RAAS系统，抑制ACE，阻止AngI转换为AngII升高Ang-（1-7）作用于KKS系统，促进缓激肽释放click血管紧张素转化酶(ACE)是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶血管紧张素IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素IAng.I肾素血管紧张素转化酶(ACE)453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽血管紧张素Ⅱ•导致血压上升1强烈的收缩外周小动脉的作用2促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮•进一步重吸收钠离子和水•增加了血容量血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II血管紧张素Ⅱ•最强的升压活性物质–升压效力比去甲肾上腺素强50倍–在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）12345678多肽血管紧张素转化酶即缓激肽酶•缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素转化酶即缓激肽酶•缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶(ACE)ACE对血压的调节作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素IAng.I肾素血管紧张素转化酶(ACE)目录123ACEI的发现与发展ACEI的作用机制ACEI的药理效应及其重要循证ACEI的药理效应降压作用抑制心室重构改善冠脉供血、减轻缺血再灌注损伤抗动脉粥样硬化降压作用苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用，缓激肽通过刺激一氧化氮和前列腺素，加强舒血管效应，引起血压进一步下降。治疗前治疗后平均血压变化ClinTher.1996Jul-Aug;18(4):658-70.研究目的：了解雷米普利治疗高血压的安全性和有效性研究对象&方法：11,100名轻中度原发性高血压患者，年龄18-75岁（平均55.7岁），随访8周。167/102mmHg146/89mmHg(P＜0.0001)雷米普利（2.5-10mg/d）86.0%（95%CI：85.1%-86.8%）70.4%（95%CI：68.4-72.5%）65.0%70.0%75.0%80.0%85.0%90.0%95.0%SBP和DBP均增高组单纯性收缩压升高组8周治疗后的达标率CARE研究：雷米普利强效降压，显著降低收缩压达21mmHg抑制心室重构苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.ACEI通过抑制肾素、AngⅡ活性，扩张血管，降低室壁张力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张功能。依那普利长期应用降压的同时可逆转LVH降低QT间期离散度（QTd）注：LVDd:左室舒张末期内径，IVST:室间隔厚度，PWT:左室后壁厚度依那普利治疗后左室结构的变化（Χ±s)段玉柱.高血压杂志,2001,9(4):312-313.研究方法：观察32名原发性高血压患者每天口服依那普利5～10mg,平均18个月后,血压、左室结构及QTd改变。研究结果：用药后收缩压(SBP)和舒张压(DBP)显著降低(P0.01),心率(HR)无明显改变(P0.05)。左室重量指数(LVMI)、室间隔厚度(lVST)及左室后壁厚度(PWT)明显减少(P0.05)。QT间期离散度(QTd)显著降低(P0.01)。LVDd(mm)IVST(mm)PWT(mm)LVMI(g/m2)治疗前48.2±4.012.8±2.511.7±1.6136.4±26.3治疗后46.9±3.310.7±2.010.4±1.4118.8±20.5P＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01TRACE研究：ACEI能够降低AMI后合并左心室收缩功能障碍患者的全因死亡率研究方法：共纳入2606名AMI后合并左心室收缩功能障碍的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被随机分组，分别接受群多普利（n=876）或安慰剂（n=873）治疗，随访时间为24-50个月研究结果：群多普利组共发生304例患者（34.7%）死亡，安慰剂组369例（42.3%）（P=0.001），群多普利也降低了心血管死亡风险（P=0.001）、猝死风险（P=0.03）和进展到严重心衰的风险（P=0.003）Kober,L.,etal.NEnglJMed.1995Dec21;333(25):1670-6.全因死亡率%年HYCAR研究：雷米普利能够逆转左心室肥厚LièvreMetal.Hypertension.1995Jan;25(1):92-7.左室后壁厚度左室质量(g)研究方法：在接受呋塞米降压治疗4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者随机分组，分别接受安慰剂（n=40），1.25mg雷米普利（n=38）和5mg雷米普利（n=37）治疗6个月研究结果：与安慰剂组比较，其中雷米普利5mg剂量组左心室体积分数(LVMI)明显降低(5mg剂量组P=0.008）；多因素回归分析发现LVMI和左心室体积的降低与雷米普利治疗相关HOPE-LVH研究：雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险研究方法：比较HOPE研究中雷米普利组和安慰剂组患者的ECG-LVH的逆转和进展情况。研究结果：雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，安慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生LVH逆转的比例为91.9%，安慰剂组为90.2%(P=0.007)。与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）的发生率较低(15.8%vs12.3%,P=0.006)。MathewJetal.Circulation.2001Oct2;104(14):1615-21.终点发生LVH逆转的患者（n=7539),n(%)发生LVH进展/持续的患者（n=742),n(%)P值主要研究终点925(12.3)117(15.8)0.006心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042卒中261(3.5)35(4.7)0.079主要/次要研究终点2449(32.5)449(39.5)0.0001所有心衰697(9.3)114(15.4)＜0.0001血运重建1291(17.1)152(20.5)0.021主要/所有心衰/血运重建2206(29.3)274(36.9)＜0.0001总体死亡404(5.4)66(8.9)＜0.0001猝死/心脏停搏141(1.9)28(3.8)0.0005改善冠脉供血，减轻缺血再灌注损伤苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952ACEI通过减少AngII和内皮素（ET）生成，促进NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同时清除