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白塞病的诊断和治疗中山大学附属第一医院风湿内科邱茜概述•多系统、多器官受累的自身免疫性疾病•丝绸之路病（多见于日本、中东及地中海盆地一带）。•属于系统性血管炎的一种•扑朔迷离•可累及静脉和动脉《大长今》中宗狐惑症？《给深爱的你》摄影师俊介葡萄膜炎临床最具特征的三联症•口•眼•外阴生殖器TheChapelHillConsensusConference(1994)•Largevesselvasculitis–Giantcell(temporal)arteritis(GCA)–Takayasuarteritis•Medium-sizedvesselvasculitis–Polyarteritisnodosa(PAN)–Kawasakidisease•Smallvesselvasculitis–Wegener'sgranulomatosis(WG)–Churg-Strausssyndrome(CSS)–Microscopicpolyangiitis(MPA)–Henoch-Schoenleinpurpura(HSP)–Essentialcryoglobulinemicvasculitis(ECV)–Cutaneousleukocytoclasticvasculitis(CLV)–Possiblethrombophlebitis,orsuperficialvenousthrombosis白塞病的病因和发病机制•遗传因素：–危险因素：HLA–B51–仅5%BD病人有家族史•其它因素(1?)：–感染–其它环境因素白塞病的病因和发病机制•免疫异常–抗原刺激链球菌–HSP60/65病毒–交叉免疫反应HLA-B51和外来抗原–Th1型淋巴细胞异常–中性白细胞活化–内皮细胞功能紊乱，抗内皮细胞抗体基本病理改变•基本病理改变是血管炎•全身血管均可累计，以小血管和静脉为主，也可发生大静脉血栓和大动脉炎。•早期血管炎类似白细胞破碎性血管炎。后可出现中性粒细胞性血管炎反应。临床表现1.复发性口腔溃疡：阿弗他溃疡常见的首发症状；此起彼伏，3次/年；颊粘膜、舌缘、唇、软腭和扁桃体；痛性结节溃疡，直径2~3mm。可单发或多发，呈圆形或卵圆形，有白色或乳白色假膜，周围有边缘较清晰的红晕。临床表现有的以疱疹起病，约7~14天后自行消退，不留疤痕。可持续数周不愈最后遗有疤痕。白塞病口腔溃疡临床表现2.复发性外阴溃疡：类似口腔溃疡；次数少，数目少；常见部位：女性的大、小阴唇，其次为阴道，男性的阴囊和阴茎。也可在会阴或肛周。外阴溃疡通常疼痛剧烈，而阴道和宫颈溃疡常无症状。临床表现3.眼炎：男性多于女性。葡萄膜炎(色素膜炎)最常见，也有因视网膜血管炎而形成的视网膜炎。眼部病变的特征性表现是，同前葡萄膜相比，后葡萄膜病变更多见，更严重；前房积脓被认为是白塞病的典型表现，几乎总是伴有严重的视网膜血管炎；主要的视网膜病变是血管炎，可累及视盘、黄斑和视网膜周边部的视网膜毛细血管。反复发作可造成严重的视力障碍甚至失明。前房积脓临床表现4.皮肤病变：有三种：（1）结节红斑样病变和浅表的血栓性静脉炎；（2）丘疹脓疱病变；（3）其他，包括皮肤溃疡、Sweet综合征和坏疽性脓皮病。临床表现•针刺反应是指在肌肉或者静脉穿刺48hr，在针眼部位出现炎性丘疹或者脓疱样改变。是白塞病的特征性诊断依据之一。57.9%的BD患者针刺反应阳性。临床表现5、关节表现•20.4%～65.3%•男女相当•主要为四肢大关节受累，–膝关节踝关节腕关节肘关节;–可有明显晨僵，但不遗留畸形。临床表现6血管表现•从大血管到毛细血管均可累及，静脉较多见。主要分４类：动脉闭塞、动脉瘤、静脉栓塞、静脉曲张。•临床报道较多见者为深静脉血栓、浅表血栓性静脉炎、静脉曲张、动脉栓塞、动脉瘤、布加综合征，甲皱微循环亦发现半数病例有瘀点。临床表现7神经白塞病发生率３％～１０％。男性高于女性。老年病例预后差，病死率１０％。中枢神经受累可以为局灶或弥漫性病变的症状，症状较复杂，可表现为急性脑膜脑炎的症状，亦有表现为头痛、癫痫，常和广泛的血管炎、颅内压增高有关，局灶定位症状可出现锥体束征、脑干损害、延髓小脑症•状、精神障碍。FLAIR序列高信号临床表现•8.内脏器官受累－－局部血管炎所致–消化道：因多发性溃疡而出现腹痛等症状，重者有肠出血、肠麻痹、肠穿孔、瘘管形成等。9BD肾脏病变•病理改变：肾小球、小管及继发性淀粉样变。•临床表现①无症状蛋白尿、镜下血尿；②肾病综合症：多见于合并肾淀粉样变者；③部分患者发生肾功能不全，少数呈急进性肾炎表现，肾功能在短期内急剧恶化。•血栓性静脉炎可造成肾静脉血栓，表现为腰痛、发热、肾脏在短期内迅速肿大、尿蛋白增加或肾功能恶化。BD的首发临床表现5.2%10.6%19.2%21.5%66.8%结节红斑外阴溃疡关节炎/关节痛眼炎口腔溃疡【实验室检查】•白塞病无特异血清学检查：–有时有轻度球蛋白升高；–血沉轻中度增快；–PPD抗体则有约40%增高。血管BD的诊断•血管彩超：可观察到病变部位、大小、动脉瘤壁、其内血流及有无附壁血栓等•其他：MRA、DSA等•血清学：抗心磷脂抗体(ACL)、抗髓过氧化物酶(MPO)抗体1989年白塞病国际诊断标准(ISG)•主要条件：复发性口腔溃疡或庖疹性溃疡，3次/年•次要条件：–复发性外阴溃疡(经医生确诊或本人确认有把握的外阴溃疡或疤痕)–眼病：葡萄膜炎、视网膜血管炎、裂隙灯下的玻璃体内有细胞出现。–皮肤病变：结节红斑、假性毛囊炎、丘疹性脓疱疹等。–针刺反应（+）具备主要条件，加上次要条件4项中任何2项1989年白塞病国际诊断标准(ISG)其他与本病密切相关并有利于本病诊断的症状有：皮下栓塞性静脉炎关节炎/关节痛深静脉栓塞动脉闭塞和/或动脉瘤动脉栓塞或动脉瘤消化道溃疡副睾炎中枢神经系统病变肺血管炎症和浆膜炎胃肠道受累肾脏受累家族史鉴别诊断系统性红斑狼疮干燥综合征Reiter综合征Steven-Johnson综合征炎性肠病详细病史和分析是至关重要的。治疗•局部治疗•药物治疗激素免疫抑制剂生物制剂等局部治疗•口腔溃疡可局部使用糖皮质激素或抗口腔溃疡糊膏剂。•生殖器溃疡先用高锰酸钾溶液冲洗，再涂予抗生素软膏。•眼葡萄膜炎急性发作，用各种散瞳剂滴眼，炎症后粘连，用可以用0.5%可的松滴眼。药物治疗•皮肤及黏膜病变可考虑使用反应停加用小剂量激素。•关节痛可使用MTX加小剂量激素及非甾体抗炎药物。口服及静脉药物治疗眼、血管、神经、胃肠道等重要脏器损害时，需考虑激素联合免疫抑制剂。可使用泼尼松1mg/kg。当出现大动脉炎、视力急剧下降、白塞病脑病的时候可考虑甲泼尼龙冲击疗法。免疫抑制剂可选择CTX、环孢素、MTX及硫唑嘌呤等。其他药物•α干扰素：治疗口腔损害、皮肤病变及关节症状有一定疗效。•肿瘤坏死因子拮抗剂：对顽固重症病变效果较好。多项研究证实，英夫利昔单抗可有效缓解改善病情抗风湿药疗效不佳的白塞病患者的临床症状，包括皮肤黏膜损伤、葡萄膜炎、视网膜炎、关节炎及胃肠道损伤等。•雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病及眼炎有肯定疗效。白塞病手术治疗的指征•动脉瘤•瓣膜病变•肠漏•消化道大出血•需要放支架治疗EULAR2008白塞病治疗建议EULAR2008白塞病建议•1.有眼后极受累的炎性眼病的白塞病患者应使用包括硫唑嘌呤和全身激素在内的治疗方案。•2.如果白塞病患者有严重眼部疾病（定义是：在10/10尺度下视力降低2行或/和视网膜病变包括视网膜血管炎或黄斑受累），建议使用环孢素A或类克联合硫唑嘌呤和激素，也可使用α-干扰素联合或不联合激素治疗。EULAR2008白塞病治疗建议•3.尚无肯定证据来指导白塞病大血管受累的治疗。对于有急性深静脉血栓形成的白塞病患者，推荐使用免疫抑制剂如激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素A。有肺动脉或外周动脉瘤的白塞病，推荐使用环磷酰胺和激素。•4.尚无对照资料或非对照资料提示，使用抗凝疗法、抗血小板或抗纤溶药治疗白塞病深静脉血栓形成或动脉损害后作为抗凝治疗会带来益处。EULAR2008白塞病治疗建议•5.无循证医学证据提示白塞病胃肠道受累有有效治疗方法。在进行手术前（除急诊外），应尝试使用药物如柳氮磺吡啶、激素、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子拮抗剂及反应停。•6.在多数白塞病患者，关节炎能使用秋水仙碱治疗。•7.无对照资料指导白塞病中枢神经受累治疗。对于脑实质受累，应尝试的药物包括激素、α-干扰素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和肿瘤坏死因子拮抗剂。对于脑硬膜窦血栓形成，推荐使用激素。EULAR2008白塞病治疗建议•8.环孢素A不用于合并中枢神经受累的白塞病患者，除非有眼内炎症。•9.白塞病皮肤和粘膜受累的治疗方法取决于医生和患者所认为的严重程度。粘膜皮肤受累的治疗应根据同时存在的其他损害情况。仅有口腔和外生殖溃疡的一线治疗是局部措施（如局部激素）。痤疮样损害常因影响美容受到关注，因此，对于寻常型痤疮用局部措施即可。当出现明显的结节红斑损害时，应使用秋水仙碱。白塞病的小腿溃疡可能有多种原因，治疗应该有计划性，对于不耐受患者，可使用硫唑嘌呤、α-干扰素和肿瘤坏死因子α拮抗剂。