白血病形态分型进展及MICM分型概述

造血和淋巴组织肿瘤骨髓形态学分型新进展上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市血液学研究所熊树民由于白血病细胞起源、分化和生物学行为不同，构成了白血病的异质性，因此急性白血病的全面、正确分型是准确、及时治疗的前提。传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病。随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。表1急性白血病分型的三个发展阶段FAB分型1976（M）MIC分型1986（MIC）WHO分型2001（MICM）2008（MICM)一、急性白血病FAB分型FAB分型法依据白血病细胞的形态学将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）两大类型。ALL根据细胞大小及形态又分为L1～L3三种亚型、AML按细胞类型不同又分为M1～M7七型。急性淋巴细胞白血病(ALL)L1以小细胞为主，大小较一致，染色质较粗，核仁小不清，胞质量少。L2以大细胞为主，大小不一，染色质较疏松，核仁较大，1至多个，胞质量中等。L3以大细胞为主，大小较一致，染色质细点状均匀，核仁1至多个且明显，胞质嗜碱，空泡易见。急性髓细胞白血病(AML)M1原始粒细胞白血病未分化型M2分两型，M2a原始粒细胞白血病部分分化型；M2b以异常的中性中幼粒细胞增生为主M3颗粒增多的早幼粒细胞白血病由于颗粒大小不等又分为两型，即M3a(粗颗粒型)M3b(细颗粒型）M4粒-单核细胞白血病，此型白血病骨髓中及外周血中有粒系及单核细胞系两种细胞均增生M5单核细胞白血病，根据分化程度，又分为M5a(未分化型)及M5b(部分分化型)M6红白血病M7巨核细胞白血病各型急性白血病细胞的化学染色特征POXPASNAS－DCENAS－DAE（＋NaF）NAP急淋（L1-L3）(-)(+)～(+++)(-)(-)～(+)不抑制↑急粒（M1M2）(-)～(++)(-)～(+)(+)～(++)(-)～(+)不抑制↓急早幼粒（M3）(+++)～(++++)(+)～(+++)(++)～(+++)(+)～(+++)不抑制↓急粒单（M4）(-)～(++)(-)～(++)(-)～(++)(+)～(+++)部分抑制↑或↓急单（M5）(-)～(+)(-)～(++)(-)～(±)(++)～(+++)抑制↑或↓红白血病（M6）(-)(+)～(+++)(-)(-)↓幼红细胞急巨（M7）(-)(+)～(+++)(-)(-)↓二、白血病MIC分型常规采用的FAB分型法简单易行，至今仍是AL诊断分型的基本手段。然而，白血病细胞高度异质性，形态上复杂多变，尤其对分化差或混合性白血病单凭细胞形态学分型有一定困难。加之，细胞水平的观察属于直观判断，其准确程度与检测人员的经验有关，带着主观因素，其诊断符合率大约60%～70%。1986年FAB协作组提出了MIC分型法•形态学(morphology，M)、•免疫学(immunology，I)、•细胞遗传学(cytogenetics，C)，该分型法以形态学为基础、免疫学和细胞遗传学作补充，相互结合，使分型更趋精确。随着免疫学的发展，人们对白细胞分化和白血病细胞的来源认识不断完善。白血病细胞能保持正常血细胞各个分化时期的抗原特征，较准确地鉴别AL的类型、指导治疗判断预后。1982年11月在巴黎召开第一届人类白血病分化抗原会议，同意并批准使用分化群（clustersofdifferentiation，CD）作为白细胞分化抗原的命名。以后又陆续新增加了多种CD，并在分化抗原的功能研究方面获得许多新的突破。急性白血病分类常用的单克隆抗体造血祖细胞CD34,HLA-Dr,TdT,CD45B淋巴细胞系CD19,CD20,CD22*,CD79α*T淋巴细胞系CD2,CD3*,CD5,CD7髓细胞系CD13,CD33,CD15,MPO*,CD117红细胞系抗血型糖蛋白A，抗血红蛋白A巨核细胞系CD41,CD61,FⅧ注：*：胞浆表达。混合型白血病混合型白血病是一组十分异质性疾病，单纯依据形态学很难确诊，免疫学分型在诊断中起重要作用。该病发生率仅占白血病的1.2%～1.5%，疗效差、完全缓解(CR)率低、生存期短、预后不良。急性混合型白血病的白血病细胞表达1种细胞系以上的免疫学标记，常为淋巴细胞系和髓细胞系。该病包括双表现型白血病、双细胞系白血病以及细胞系转变型三系表型。三、造血组织肿瘤与淋巴组织肿瘤WHO分型随着分子遗传学和分子生物学(molecularbiology，M)研究的不断拓宽，正显示染色体核型变化与基因异常密切相关，并在急性白血病发病机理的研究及新型治疗手段的靶向疗法等方面呈现令人瞩目的前景。国际血液学家及血液病理学家2001年3月里昂会议上的造血和淋巴组织肿瘤的WHO分类法，应用MICM分类技术力求反映疾病本质，成为国际上一种新的分类标准。2008年在这分型基础上又做进一步的修改、完善。髓细胞系恶性肿瘤2001年分型根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学以及临床特征WHO分型法将髓系肿瘤分为骨髓增生性疾病（MPD）骨髓增生异常/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）骨髓增生异常综合征（MDS）急性髓细胞白血病（AML）四大类。（一）骨髓增生性疾病（MPD）MPD是克隆性干细胞疾病的一种，特征为“有效”造血致使一系或多系外周血细胞增高，通常有脾大，骨髓有核细胞显著增生，细胞较成熟，无明显病态改变。PH染色体[t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL]阳性的慢性髓系白血病（CML）慢性中性粒细胞白血病（CNL）慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综征（CEL/HES）真性红细胞增多症（PV）慢性原发性骨髓纤维化（伴髓外造血）（CIMF）原发性血小板增多症（ET）不能分类骨髓增生性疾病2008年分型将MPD改为骨髓增生性肿瘤(MPN)：1，伴BCR-ABL阳性的CML2,慢性中性粒细胞白血病3，真性红细胞增多症4，原发性骨髓纤维化5，原发性血小板增多症6，慢性嗜酸粒细胞白血病7，肥大细胞增生症8，不能分类的骨髓增生性肿瘤（二）骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(MDS/MPN）MDS/MPN是一种克隆性造血干细胞疾病，特点表现为MDS与MPN交叠，有多种“有效”造血及病态造血存在。.慢性粒-单核细胞白血病（CMML）.不典型慢性髓系白血病（aCML）.幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）.不能分类的MDS/MPN（三）骨髓增生异常综合征（MDS）MDS也是克隆性疾病，以无效造血为其特征引起血细胞减少，骨髓及血象一至多系细胞病态造血。维也纳会议指出,MDS代表了一组异质性髓系肿瘤,特点是髓系细胞分化和(或)成熟异常、造血功能衰竭及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病(AML)转化。显然,该定义明确了MDS的病理本质是肿瘤性疾病,“异质性”限于肿瘤性疾病内部。由于MDS有极大的异质性,MDS的诊断没有“金标准”。因此MDS的诊断必须是排除诊断综合诊断MDS的特点是红,粒,巨核系造血细胞克隆性增殖,骨髓增生正常或活跃。由于无效造血引起多种多样细胞减少,最常见是贫血.病变细胞生成亦伴有骨髓与外周血细胞形态学的异常。原发性MDS，40%-50%有染色体异常，继发性MDS达80%，多见染色体异常为，-5，5q-，+8，20q-，-7，7q-，del7q，后三者预后差。MDS的血细胞病态造血细胞系别外周血骨髓红细胞系红细胞大小不一，见大红细胞，明显增生(60%),少数可增生低下可出现幼红细胞，也有类似骨（5%）；巨幼变；多核或母子核髓红细胞的异常红细胞；核碎裂；晚幼红脱核障碍；H-J小体、卡波环、嗜碱性点彩、多染性红细胞；出现环形铁幼粒细胞粒细胞系可出现幼粒细胞，也有类似骨胞质中颗粒过多、减少或缺如；核髓粒细胞异常分叶过多或过少(假Pelger-huet畸形）；中、晚幼粒细胞或中性杆状核呈双核形；环形核中性粒细胞；巨核细胞系巨大血小板及病态颗粒；小（微）巨核细胞；大单圆核巨核可出现小巨核细胞、巨核细胞胞；多核巨核细胞；巨型血小板碎片亚型名称外周血象骨髓象难治性贫血（refractoryanaemia，RA）贫血；未见或罕见原始细胞仅红系增生异常，原始细胞5%，环形铁粒幼细胞15%难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(refractoryanaemiawithringedsideroblast，RARS）贫血；未见或罕见原始细胞仅红系增生异常，原始细胞5%，环形铁粒幼细胞≥15%难治性血细胞减少伴多系增生异常（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia，RCMD）血细胞减少（两系或全系）；未见或罕见原始细胞；未见Auer小体；单核细胞1×109/L两种或多种髓系细胞增生异常≥10%；原始细胞5%；未见Auer小体；环形铁粒幼细胞15%难治性血细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasiaandringedsideroblast，RCMD-RS）血细胞减少（两系或全系）；未见或罕见原始细胞；未见Auer小体；单核细胞1×109/L两系或多系细胞增生异常≥10%；环形铁粒幼细胞≥15%；原始细胞5%；未见Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多1型（refractoryanaemiawithexcessblasts-1，RAEB-1）血细胞减少；原始细胞5%；未见Auer小体；单核细胞1×109/L；单系或多系细胞增生异常；原始细胞5%～9%；未见Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多2型（refractoryanaemiawithexcessblasts-2，RAEB-2）血细胞减少；原始细胞5%～19%；Auer小体（±）；单核细胞1×109/L；单系或多系细胞增生异常；原始细胞10%～19%；Auer小体（±）未分类的MDS（myelodysplasticsydromeunclassified，MDS-U）血细胞减少；未见或罕见原始细胞；未见Auer小体单系细胞增生异常；原始细胞5%；未见Auer小体5q-综合征[MDSassociatedwithisolated，del（5q-）]贫血；血小板计数正常或增高；原始细胞5%核分叶过少的巨核细胞数量正常或增多；原始细胞5%；细胞遗传学检测仅见5q-异常；未见Auer小体（四）急性髓细胞白血病（AML）AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病，WHO分型的MDS中已取消MDS-RAEBT亚型，将原始细胞≥20%即归于AML范畴内。虽然多年来AML分型均应用细胞形态为主的FAB分类法，2001年WHO分型将AML分为四亚型。伴有重现性遗传学异常的AML伴有病态造血的AML治疗相关的AML和MDS不另作分类的AML1．伴有重现性遗传学异常的AML（1）伴有t(8;21)(q22;q22)AML,AML1（CBFα）/ETO的AML（2）伴有inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),CBFβ/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML（3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RARα及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL）（4）伴有11q23(MLL)异常增生的AML2008年分类将此类AML有所增加1,AMLwitht(8;21)(q22;q22);RUNX1T12,AMLwithinv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH113,APLwitht(15;17)(q22;q12);PML-RARA4,AMLwitht(9;11)(P22;q23);MLLT3-MLL5,AMLwitht(6;9)(p23;q34);DEK-NUP2146,AMLwithinv